急性腦梗死溶栓治療的現(xiàn)狀與進展

楊嵩　儲照虎

急性腦梗死是由于腦動脈閉塞，導致該血管供血區(qū)的腦組織缺血、缺氧性壞死，并出現(xiàn)癱瘓、語言功能障礙等相應部位的臨床癥狀和體征，其發(fā)病率、致殘率、死亡率均高，給患者、家庭及社會帶來了沉重的負擔。因此研究有效的急性腦梗死治療方法尤為重要。而溶栓治療是目前國內外唯一公認積極有效治療急性腦梗死的方法[1]。本文就急性腦梗死患者的溶栓治療的研究進展進行綜述，為改善患者的治療質量提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 溶栓治療的理論基礎

腦組織中幾乎無能量儲備，因而對缺血缺氧非常敏感，因此腦組織必須有連續(xù)不斷的血液供應。當局部腦組織血流量下降到正常值的40%時，首先會出現(xiàn)腦電功能障礙；當局部腦組織的血流量下降到正常值的30%時，會出現(xiàn)神經(jīng)細胞的電衰竭，此時神經(jīng)傳導就會消失，但神經(jīng)元僅僅喪失部分功能，在形態(tài)和結構上的改變很輕微；而當局部血流量下降到正常值的15%～20%時，神經(jīng)細胞就會出現(xiàn)膜衰竭，膜衰竭后6～8h會出現(xiàn)神經(jīng)細胞相繼性壞死，此時即使恢復局部缺血腦組織的血流量，也無法恢復梗死神經(jīng)細胞的相關功能。而介于電衰竭與膜衰竭域值之間的腦組織被稱為缺血半暗帶，該部分腦組織為可逆狀態(tài)，其僅有不同程度的功能障礙，形態(tài)和結構尚完整，如能迅速恢復局部腦血流量，仍可以恢復其生物活性，從而阻止其發(fā)展成為梗死灶。但如果局部缺血腦組織血流量小于正常值的15%，則任何治療方法均難以逆轉；有研究[2]表明當局部血流量介于20%～35%之間時，如能及時積極溶栓治療，則效果明顯，可以恢復部分甚至全部功能。

2 溶栓治療的時間窗

Lees等的薈萃分析表明溶栓開始時間越早，療效越好[3]。因此為提高溶栓治療的成功率及療效，臨床上溶栓治療以"時間窗"為主要參考依據(jù)。目前被廣泛接受的溶栓治療時間窗為3～6h，然而由于各種原因臨床上大部分患者入院后都已超過了時間窗，僅很少部分患者能在發(fā)病后6h以內接受溶栓治療，因此研究6h時間窗以外的溶栓治療更具有臨床意義[4]。王曉龍等[5]研究發(fā)現(xiàn)，即使超出傳統(tǒng)溶栓治療時間窗，但磁共振彌散加權成像（DWI）/磁共振灌注加權成像（PWI）不匹配≥20%的急性腦梗死患者，仍存在可逆的缺血腦組織。因此認為以傳統(tǒng)的溶栓時間窗來選擇急性腦梗死患者的治療方法仍是盲目的，原因是缺血半暗帶的存在是溶栓治療的必要條件。故以DWI/PWI不匹配≥20%為標準指導急性腦梗死溶栓治療，是今后研究的方向。

3 溶栓治療的藥物

溶栓藥物是溶栓治療的核心。隨著近40年的發(fā)展，目前溶栓藥物大致可分為三代：第一代藥物為非選擇性溶栓藥物，主要通過耗竭全身纖維蛋白原來達到抗凝及溶栓作用，缺點是易引起機體出血。其代表藥物有尿激酶（UK）及鏈激酶（SK），目前UK仍作為基層醫(yī)院靜脈溶栓的一線藥物被廣泛應用。SK因可引起過敏反應及全身出血等嚴重并發(fā)癥，目前已基本停用。第二代藥物為選擇性溶栓藥物，其中重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）最具代表性，rt-PA是目前唯一通過美國FDA批準的溶栓藥物，其優(yōu)點是優(yōu)先激活與纖維蛋白結合的纖溶酶原，對血液中的纖維蛋白原幾乎無纖溶作用，因而不出現(xiàn)全身纖溶狀態(tài)。但需要注意的是，在使用rt-PA治療的最初24h內嚴禁使用任何抗凝劑或抗血小板制劑。第三代正在開發(fā)中，其試圖應用現(xiàn)代生物學技術對前兩代溶栓藥物進行改進，代表藥有替奈普酶、去氨普酶等。有文獻[6]報道，對發(fā)病3～9h、已失去rt-PA治療時機的急性腦梗死患者應用去氨普酶治療，顯示去氨普酶有較好的溶栓效果。

4 溶栓治療的方法

4.1靜脈溶栓 靜脈溶栓是目前國內外應用最廣泛的溶栓方法。郭新宇[7]以rt-PA0.9mg/kg和0.6mg/kg兩個劑量，探討其在臨床中的應用，結果表明，小劑量rt-PA組與大劑量組比較溶栓療效差異無統(tǒng)計學意義，但發(fā)現(xiàn)小劑量rt-PA安全性高，且具有更好改善患者缺損的神經(jīng)功能及提高其生活質量。靜脈溶栓技術要求簡單，可以在發(fā)病后盡早進行，不容易錯過溶栓時間窗，但其缺點是需要全身給藥，且需要通過增大藥物劑量來達到提高局部栓塞血管的藥物濃度，從而增加了全身不良反應及出血的風險，且溶栓效果欠佳，血管再通率較低。但靜脈溶栓對于降低腦血流高凝狀態(tài)以及預防早期血栓形成仍具有重要意義。

4.2動脈溶栓 動脈溶栓是通過動脈插管造影將溶栓藥物直接注射在血管內栓子發(fā)生部位來達到溶解血栓的治療方法。其優(yōu)點是可以提高局部藥物作用濃度，因而能達到相對較好溶栓效果，同時相比起靜脈溶栓，其對全身纖溶系統(tǒng)影響較小，因而可以減少出血以及全身不良反應發(fā)生的風險，另外動脈內造影同時能明確顱內血管情況，從而對指導下一步治療有較大幫助。龐洪波[8]等采用動脈溶栓治療急性腦梗死患者，結果顯示患者術后無明顯臨床癥狀，肢體肌力恢復至發(fā)病前水平，未發(fā)生顱內及全身出血現(xiàn)象。盡管動脈溶栓治療有顯著療效，但其缺點是治療費用高，操作復雜，有一定的創(chuàng)傷性，需要訓練有素的專業(yè)人員和數(shù)字減影血管造影（DSA）設備，因此限制了在臨床上廣泛應用。

4.3動靜脈聯(lián)合溶栓 由于動、靜脈單獨溶栓各自的缺陷，如動脈溶栓操作復雜，對技術要求高，且耗時較長，有時甚至會在操作中錯過最佳溶栓時間窗，而靜脈溶栓對顱內大血管梗死的再通率較低。目前有學者[9]主張動靜脈聯(lián)合溶栓，即在積極靜脈溶栓的同時行動脈造影，確定血栓栓塞部位后再積極行動脈溶栓，這樣一方面可縮短發(fā)病到溶栓治療的時間，另一方面又可以提高血管再通率，從而更有利于改善患者的預后。動、靜脈聯(lián)合溶栓的時間窗目前仍主張在6h以內。有文獻報道[10]，嚴重卒中患者及早期接受動靜脈聯(lián)合溶栓效果較好。

4.4機械性溶栓 機械溶栓是血管內機械再通的重要方法，主要是采用微導管在微導絲的引導下通過機械作用破碎血栓，同時抽吸出破碎溶解的血栓，從而達到溶解血栓、疏通閉塞血管的目的，有利于血管的快速再通。隨著設備和技術的不斷更新，機械溶栓目前在臨床上已經(jīng)被廣泛認可和采用，因此具有廣闊應用前景。

4.5超聲波介入溶栓 近年來超聲波溶栓技術越來越受到臨床工作者的重視。超聲波可以加快血栓的破碎，促進血栓的溶解。趙斌等[11]2011年對60例腦梗死患者的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，超聲輔助溶栓不僅可以提高溶栓率，而且監(jiān)測超聲組的血漿二聚體及血漿纖維蛋白原在治療后7d 及14d下降程度均較單獨使用尿激酶更明顯，從而證實超聲溶栓可能在改善患者預后方面有顯著作用。盡管超聲波介入溶栓治療常有報道，但其有效性和安全性到目前為止仍缺乏有力的循證醫(yī)學證據(jù)，故仍需今后繼續(xù)研究。

5 溶栓治療的并發(fā)癥

5.1顱內出血 顱內出血是溶栓治療最常見的并發(fā)癥。其發(fā)生可能與以下因素有關：微血管因嚴重缺血損傷導致血管壁通透性增加；溶栓治療導致的纖溶作用；血壓升高致顱內灌注壓的升高以及血管內溶栓的機械性損傷等。劉加瑞等[12]認為，溶栓治療后繼發(fā)顱內出血與患者溶栓前的神經(jīng)功能缺損程度、溶栓時CT已發(fā)現(xiàn)早期缺血改變以及合并心房纖顫密切相關。

5.2再灌注損傷 再灌注損傷臨床表現(xiàn)為患者癥狀和體征在溶栓治療后短時間內出現(xiàn)加重，有可能引起腦水腫，嚴重時形成高顱內壓而危及生命[13]。其多發(fā)生在發(fā)病3h后行溶栓治療的患者，原因可能與局部氧自由基增加、腦組織的氧利用率降低有關。因此溶栓治療必須控制好溶栓的時間窗。

5.3 血管再閉塞 血管再閉塞的發(fā)生有各種各樣的原因，其發(fā)生機制可能為：結合在血塊上的凝血酶有利于纖維蛋白形成及血小板的聚集；血小板聚集塊受纖溶酶作用小，且會繼續(xù)導致血小板聚集；蛋白酶可進一步損傷血管內皮細胞，從而促進血凝。

6 小結

綜上所述，早期溶栓治療可能是急性腦梗死最有效和最有前途的治療方式，而選擇最佳時間、最佳方法是溶栓治療成功的關鍵。然而，溶栓治療存在著諸多風險以及許多因素均可影響溶栓療效，因此如何掌握治療時機，嚴格選擇病例，熟悉溶栓藥物的劑量及使用方法，仍是今后開展溶栓治療的根本。

參考文獻：

[1]黃如訓.腦梗死超早期的溶栓治療[J].中華醫(yī)學雜志，2004，8（12）：1049-1051.

[2]Latchaw RE.Cerebral Perfusion Imaging in Acute Stroke[J].JVasc Interv Radiol，2004，15（1）：29-46.

[3]Lees KR.Time to treatment with intravenous alteplase and out-come in stroke：an updated pooled analysis of ECASS，ATLAN-TIS，NINDS，and EPITHET trials[J].Lancet，2010，375（9727）：1695-1703.

[4]王輝.腦梗死急性期的溶栓治療進展[J].蛇志，2012，24（4）：403-406.

[5]王曉龍，崔桂云，沈霞. DWI/PWI不匹配標準在急性腦梗死溶栓治療中的應用研究[J].醫(yī)學臨床研究，2013，30（1）：43-44.

[6]薛慎伍，張兆巖，薛源.老年腦卒中防治進展與新技術[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2012.166-180.

[7]郭新宇.不同劑量 rt- PA靜脈內溶栓治療急性腦梗死的療效[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2012，15（16）：37-38.

[8]龐洪波，韋濤，陳宗勝，等.動脈溶栓治療急性腦梗死臨床分析[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2012，15（21）：31-32.

[9]劉培雄.急性腦梗死溶栓治療的研究進展[J].牡丹江醫(yī)學院學報，2013，24（6）：86-88.

[10]Buoderick J P， Palesch Y Y，Demchuk A M，et al. Endovascu- lar therapy after intravenous t- PA versus t- PA alone forstroke[J].N Engl J Med，2013，368（13）：1265-1270.

[11]趙斌，彭勃，鄭永強，等. 低頻超聲輔助尿激酶溶栓治療急性腦梗死的臨床研究[J]. 中華物理醫(yī)學與康復雜志，2011，33（2）：471-172.

[12]劉加瑞，何慶.急性腦梗死患者溶栓治療后腦出血的危險因素分析[J].醫(yī)藥前沿，2013，35（3）：173-174.

[13]李慧英，蔣初明，繆中榮，等.動脈內溶栓聯(lián)合血管成形術治療發(fā)病6h內椎-基底動脈系統(tǒng)缺血性卒中患者的療效[J].中國腦血管病雜志，2012，09（4）：183-188.

編輯/哈濤