帕利哌酮治療首發(fā)精神分裂癥患者的療效研究

王顥，劉勝武

帕利哌酮治療首發(fā)精神分裂癥患者的療效研究

王顥1,2，劉勝武1

目的：觀察帕利哌酮治療首發(fā)精神分裂癥患者的療效及對血清白介素-1β（IL-1β）、IL-2、IL-6和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的水平的影響。方法：選擇首發(fā)精神分裂癥患者80例為精神分裂癥組，采用帕利哌酮治療8周，治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清IL-1β、IL-2、IL-6和BDNF水平。同期檢測60名健康志愿者（正常對照組）上述指標(biāo)。采用陽性與陰性癥狀量表（PANSS）評估精神癥狀，采用個人和社會功能量表（PSP）評估社會功能。結(jié)果：精神分裂癥組治療前的PANSS總分為（94.17±16.34）分，治療第8周末為（46.09±12.52）分，痊愈68例，顯著進(jìn)步10例，好轉(zhuǎn)2例；治療前PSP評分為（47.94±10.88）分，治療8周末PSP評分為（68.23±17.65）分，與治療前比較，社會中有益的活動及擾亂及攻擊行為評分有顯著性差異（＜0.01）。治療前精神分裂癥組血清中IL-1β、IL-2、IL-6水平均顯著高于正常對照組（＜0.01），血清BDNF水平低于正常對照組（＜0.05）；治療后血清IL-1β、IL-2水平與治療前相比明顯下降，有顯著性差異（＜0.01）；BDNF水平較治療前有明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）。治療前IL-2水平與PANSS陽性癥狀評分呈正相關(guān)（=0.551，＜0.05）；治療后BDNF水平與PSP評分呈正相關(guān)（=0.692，＜0.05）結(jié)論：精神分裂癥患者存在免疫紊亂，處于免疫激活狀態(tài)。

精神分裂癥；白介素-1β；白介素-2；白介素-6；腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子

細(xì)胞因子作為神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)三大系統(tǒng)之間信息交流的重要物質(zhì)[1]，影響神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽之間的平衡，并對神經(jīng)遞質(zhì)，尤其是兒茶酚胺能系統(tǒng)等有調(diào)節(jié)作用，參與神經(jīng)系統(tǒng)疾患的病理生理過程[2]。精神分裂癥是一類原因未明的異源性疾病，許多研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者存在免疫功能的異常和細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫障礙[3,4]，提示細(xì)胞因子在精神分裂癥的發(fā)病過程中起重要作用[5]。本研究通過觀察首發(fā)精神分裂癥患者在帕利哌酮治療后白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白介素-2（IL-2）、白介素-6（IL-6）和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平的變化，探討細(xì)胞因子與精神分裂癥癥狀及治療后社會功能之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年9月至2014年3月在武漢市優(yōu)撫醫(yī)院住院的精神分裂癥患者80例為精神分裂癥組，男43例，女37例；年齡（26.8±6.3）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版》（CCMD-Ⅲ）精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，陽性與陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PNASS） 評 分 70～120分[7]；②首次發(fā)病，未用過任何抗精神病藥物；③年齡18～40歲；④患者家屬知情同意；⑤血液分析（五分類）、肝腎功能、空腹血糖、血脂、甲狀腺功能、心電圖、胸片均正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有心膽肝腎等軀體疾病、內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)疾病、營養(yǎng)不良及其它精神疾患；有過敏及激素治療史，接受過免疫制劑治療；近期內(nèi)進(jìn)行預(yù)防接種；懷孕或哺乳期婦女；已存在粒細(xì)胞減少癥或在以往治療過程中出現(xiàn)粒細(xì)胞減少者。另選取同期在本院體檢中心體檢的健康志愿者60例為正常對照組，男38例，女22例；年齡（27.4±6.7）歲；均為漢族。排除標(biāo)準(zhǔn)同精神分裂癥組。2組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義。脫落病例：療效不滿意（治療超過2周納入療效統(tǒng)計）或不良反應(yīng)不能耐受（納入不良反應(yīng)統(tǒng)計）而退出實驗者。剔除病例：未遵從實驗方案，未連續(xù)服藥（間斷≥3 d），自動退出實驗等。

1.2 方法

1.2.1 樣本收集 入組患者于治療前進(jìn)行第1次采集血樣，然后統(tǒng)一選用帕利哌酮緩釋片（商品名芮達(dá)，購于西安楊森公司）治療，起始劑量為3 mg/d，一周后加量至6 mg/d；于治療第8周末第2次采集血樣。正常者僅采血1次?；颊吲c正常受試者均在早晨8～10時采集空腹肘靜脈血5 mL，置于未加抗凝劑的潔凈玻璃管內(nèi)，在37℃水浴箱中水浴20～30 min，靜置后以4 000 r/min離心10 min，分離血清，放在－80℃冰箱中保存，均采用酶聯(lián)免疫吸附法 （enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）統(tǒng)一檢測。ELISA試劑盒均購自武漢伊萊瑞特生物科技有限公司，板內(nèi)、板間變異系數(shù)均＜10%，IL-1β、IL-2、IL-6、BDNF的ELISA試劑盒特異性范圍分別為 3.9～250 pg/mL、7.8～500 pg/mL、7.8～500 pg/mL、7.5～240 ng/mL。每個患者的血清樣本重復(fù)3次，取平均值計入樣本數(shù)據(jù)[8]。

1.2.2 臨床量表評定 采用PANSS評定精神癥狀，個人和社會功能量表（personal and social performance，PSP）評定社會功能[9,10]。由2名經(jīng)培訓(xùn)班培訓(xùn)的主治醫(yī)師（=0.92）分別于治療前及治療第8周末進(jìn)行評定。

1.2.3 評定方法 由兩位主治醫(yī)師負(fù)責(zé)各項指標(biāo)評分（實驗前期進(jìn)行各量表統(tǒng)一培訓(xùn)，一致性達(dá)標(biāo)后正式評分）。入組病例在入組和出組前均檢查血液分析（五分類）、肝腎功能、空腹血糖、血脂、甲狀腺功能、心電圖。臨床療效判斷：根據(jù)PANSS總分減分率=（治療前-治療后）/治療前× 100%，痊愈為減分率≥75%；顯效為減分率≥50%；有效為減分率≥25%；無效為減分率<25%[11]。在入組時和8周末測量4種細(xì)胞因子的水平，并評價治療前后細(xì)胞因子濃度水平與精神癥狀及社會功能的相關(guān)性分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，計量資料以（±s）表示，檢驗及相關(guān)分析，<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 精神分裂癥組療效評估

精神分裂癥組治療前的PANSS總分為（94.17±16.34）分，治療第8周末為（46.09±12.52）分。治療第8周末，80例患者中，痊愈68例，顯著進(jìn)步10例，好轉(zhuǎn)2例。

2.2 精神分裂癥組社會功能評估

精神分裂癥組治療前PSP量表評分為（47.94±10.88）分，其中社會中有益的活動為（4.13±0.61）分，自我照料為（2.63± 1.26）分，個人關(guān)系和社會關(guān)系為（3.66± 1.35）分，擾亂及攻擊行為為（2.59±1.42）分；治療8周末PSP量表評分為（68.23± 17.65）分，其中社會中有益的活動為（2.58±0.44）分，自我照料為（2.33±1.12）分，個人關(guān)系和社會關(guān)系為（3.15±1.64）分，擾亂及攻擊行為為（1.79±0.64）分，與治療前比較，社會中有益的活動及擾亂及攻擊行為評分有顯著性差異（＜0.01）。這表明精神分裂癥患者在發(fā)病時社會認(rèn)知和社會功能已受到不同程度的損害，治療后社會功能均不同程度恢復(fù)，其中以社會中有益的活動及擾亂及攻擊行為出現(xiàn)顯著進(jìn)步。

2.3 精神分裂癥組治療前后與正常對照組4種細(xì)胞因子水平比較

治療前精神分裂癥組血清中IL-1β、IL-2、IL-6水平均顯著高于正常對照組（＜0.01），血清BDNF水平低于正常對照組（＜0.05）。治療后血清IL-1β、IL-2水平與治療前相比明顯下降，有顯著性差異（＝7.213，＜0.01；＝11.483，＜0.01）；IL-6水平較治療前下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＝0.801，＞0.05）；BDNF水平較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＝4.651，＜0.05），見表1。

表1 精神分裂癥組治療前后與正常對照組4種細(xì)胞因子水平比較（±s）

表1 精神分裂癥組治療前后與正常對照組4種細(xì)胞因子水平比較（±s）

注：與正常對照組比較，①＜0.05，②＜0.01；與治療前比較，③＜0.05，④＜0.01

組別 例數(shù) IL-1β（pg/mL） IL-2（pg/mL） IL-6（pg/mL） BDNF（ng/mL）正常對照組 60 16.38±5.25 5.77±1.08 17.45±1.45 24.67±5.57精神分裂癥組 80治療前 27.18±6.45② 13.62±5.19② 22.35±4.85② 19.54±6.38①治療后 20.63±5.81④ 7.16±4.18④ 21.00±3.35 22.28±5.84③

2.4 精神分裂癥組治療前后細(xì)胞因子濃度水平與精神癥狀及社會功能的相關(guān)性分析

表2 精神分裂癥組治療前后細(xì)胞因子濃度水平與精神癥狀及社會功能的相關(guān)性分析

3 討論

IL-1主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。IL-1包括由兩種不同基因編碼產(chǎn)生的多肽分子，分別為IL-1α、IL-1β。IL-1是急性期免疫反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子，這些調(diào)節(jié)作用大多數(shù)由IL-1β直接產(chǎn)生。腦內(nèi)存在IL-1β及其受體，海馬神經(jīng)元上存在IL-1β的位點，提示它對神經(jīng)元和心理過程均有作用[12]。有研究表明被升高的IL-1β激活的膠質(zhì)細(xì)胞可釋放IL-2，增加海馬多巴胺能的活性，參與精神障礙的發(fā)生[13]。

IL-2主要由被抗原或絲裂原激活的CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生，它是促使T細(xì)胞從G1期轉(zhuǎn)至S期的關(guān)鍵性因子。IL-2在免疫激活的時候增高，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中由活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞分泌，它能提高兒茶酚胺能神經(jīng)遞質(zhì)的功能[14]。一般認(rèn)為精神分裂癥可能由中樞神經(jīng)系統(tǒng)IL-2/IL-2受體水平異常改變介導(dǎo)[15]。

IL-6是由巨噬細(xì)胞、Th2淋巴細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等多種細(xì)胞所分泌的白介素，它在B細(xì)胞及T細(xì)胞的生長和增殖、免疫球蛋白的分泌、血細(xì)胞的生長、感染及急性期反應(yīng)中起著顯著的作用[16]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，IL-6作為一種神經(jīng)營養(yǎng)因子而誘導(dǎo)神經(jīng)元的分化[17]。IL-6在免疫激活時水平升高，因此它同其它白介素一起作為精神分裂癥免疫學(xué)改變的重要因子被檢測和研究。很多文獻(xiàn)都報道精神分裂癥患者外周血和腦脊液中的IL-6或SIL-6R升高[18-20]。IL-6在疾病的急性惡化期比疾病緩解期水平高[21]，提示它可能與疾病的發(fā)病過程有關(guān)[22]。IL-6由于能激活下丘腦-垂體-腎上腺軸而在疾病的緊張性反應(yīng)中起重要作用。它可以提高額葉前部皮質(zhì)多巴胺（dopamine，DA）的利用，誘導(dǎo)5-HT的分泌以及海馬區(qū)DA的活性。另外，IL-6還能影響中腦邊緣系統(tǒng)及中紋狀體神經(jīng)元的發(fā)展和活性。邊緣系統(tǒng)與情緒，動機，記憶，條件反射等有關(guān)。因此，它與注意缺失、焦慮、動機障礙、精神病樣行為有關(guān)[23]。總之，IL-6活性的升高，可能是通過內(nèi)源性失調(diào)，或通過抗原性刺激作用于中腦邊緣DA系統(tǒng)，從而提高對周圍刺激的敏感性導(dǎo)致精神障礙[24]。

BDNF及其受體在神經(jīng)系統(tǒng)廣泛表達(dá)，但主要是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)表達(dá)，其中海馬和皮質(zhì)的含量最高。是體內(nèi)含量最多的神經(jīng)營養(yǎng)因子，它通過與TrkB的結(jié)合而發(fā)揮作用。TrkB的細(xì)胞內(nèi)區(qū)域具有內(nèi)在的酪氨酸激酶活性，BDNF與TrkB結(jié)合后激活細(xì)胞內(nèi)區(qū)域，引起TrkB自身磷酸化作用增強，進(jìn)而激活Ras-MAPK通路，最后在CAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP responsive element binding protein，CREB）的絲氨酸位點激活CREB。CREB通過增加BDNF基因及抗凋亡蛋白基因BCL-2的表達(dá)，來促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生存，增加突觸可塑性及神經(jīng)發(fā)生。尤其是對5-HT和DA能神經(jīng)元的發(fā)育分化與生長再生具有維持和促進(jìn)作用。相關(guān)研究也表明精神分裂癥患者BDNF水平遠(yuǎn)低于正常人[25]。已有資料表明，醫(yī)學(xué)影像學(xué)的結(jié)果顯示，精神分裂癥患者多數(shù)會表現(xiàn)為腦室擴大，顳葉、額葉腦溝變寬，皮質(zhì)萎縮和海馬體積縮小等多種特征，這對于精神分裂癥患者的神經(jīng)發(fā)育情況給出了有力的證明[26]。

帕利哌酮是非典型抗精神病藥利培酮的活性代謝產(chǎn)物9-羥利培酮，為苯并異噁唑的衍生物，主要通過阻斷5-HT2A受體和DA D2受體發(fā)揮抗精神病的作用，可有效控制精神分裂癥陽性癥狀。改善陰性癥狀和認(rèn)知損害。帕利哌酮在精神分裂癥急性期治療中可顯著控制癥狀和改善患者的社會功能[27]。帕利哌酮作為一種非典型抗精神病藥，其作用機制與利培酮等其他第二代抗精神病藥類似。Wei等[28]報道奧氮平等能保護(hù)PC12細(xì)胞免于過氧化氫等引起的細(xì)胞死亡，非典型抗精神病藥早期和維持干預(yù)能提高精神分裂癥患者的遠(yuǎn)期療效的部分機制，初步解釋了非典型抗精神病藥在臨床治療中對神經(jīng)細(xì)胞有保護(hù)作用。

本研究表明，首發(fā)精神分裂癥患者在治療前血清IL-1β、IL-2、IL-6水平與正常對照組相比明顯增高，提示精神分裂癥患者的免疫功能處于亢進(jìn)狀態(tài)，與某些自身免疫性疾病的改變類似，可能系自身免疫疾患或至少存在免疫失調(diào)。血清BDNF水平均顯著低于正常對照組，提示精神分裂癥患者的神經(jīng)功能處于活性降低狀態(tài)。治療后BDNF與PSP量表評分呈正相關(guān)，也支持非典型抗精神病藥物的神經(jīng)營養(yǎng)作用。IL-1β、IL-2水平的降低和BDNF水平的升高也許可以作為抗精神病藥物療效的一個參考指標(biāo)。

綜上所述，本研究通過對首發(fā)精神分裂癥患者的多個免疫指標(biāo)的觀察，加深了對神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)系統(tǒng)的認(rèn)識，精神因素和心理因素對免疫系統(tǒng)有較大的影響，免疫因子的變化可能與精神疾病的發(fā)生有關(guān)。由于精神分裂癥是包括多種癥狀和功能障礙的一大類疾病，具有明顯的異質(zhì)性，對于免疫學(xué)研究帶來了較大的困難，需要從精神分裂癥這一高度異質(zhì)性的疾病中，篩選出具有或不具有某種特征的群體，從而提高研究樣本的同質(zhì)性，對精神分裂癥的不同分型、不同癥狀等進(jìn)行分析，找出細(xì)胞因子的變化規(guī)律，在今后的工作中，還需進(jìn)一步擴大樣本量，以探討細(xì)胞因子在精神分裂癥的發(fā)病機理中的確切作用。

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（本文編輯：王晶）

Effect of Paliperidone on Patients with First-episode Schizophrenia

Objective:To investigate the effects of Paliperidone on patients with first-episode schizophrenia,and to examine the effects in levels of serum interleukin-1β (IL-1β),IL-2,IL-6 and brain-derived neurotrophic factor (BDNF).Methods:Eighty patients with first-episode schizophrenia were enrolled in the schizophrenic group,and were treated with Paliperidone for eight weeks.The levels of Serum IL-1β,IL-2,IL-6 and BDNF were measured with enzyme linked immunosorbent assay (ELISA)in 60 healthy volunteers (normal control group)and the schizophrenic group.The symptoms of patients were measured with positive and negative syndrome scale (PANSS),and the PSP scale was used to assess their social function.Results:The PANSS score of schizophrenic group was(94.17±16.34)before the treatment,and was(46.09±12.52)at the 8th week of the treatment.Sixty-eight cases were cured,10 cases were significantly improved,and 2 cases were improved.Similarly,the PSP score of schizophrenic group was (47.94±10.88)before the treatment,and was (68.23±17.65)at the 8th week of the treatment.The scores of social beneficial activities and disrupt and aggression were significantly different after therapy(＜0.01).Before the treatment,the serum levels of IL-1β、IL-2 and IL-6 in the schizophrenic group were significantly higher than those in the normal control group(<0.01),and the serum levels of BDNF in the schizophrenic group was lower than that in the normal control group(<0.05).The serum levels of IL-1β and IL-2 in the schizophrenic group were significantly decreased after the treatment(＜0.01),and the serum level of BDNF in the schizophrenic group was significantly increased after the treatment(＜0.05).There was a positive correlation between the IL-2 level and the PANSS positive symptom scores before the treatment(=0.551，＜0.05),and a positive correlation between the BDNF level of and the PSP scores after the treatment(=0.692，＜0.05). Conclusion:Schizophrenic patients present a state of immune activation.

schizophrenia;interleukin-1β;interleukin-2;interleukin-6;brain-derived neurotrophic factor

R741;R749.3;R749.053

A DOI 10.3870/sjsscj.2014.04.015

1.武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院武漢430071 2.武漢市優(yōu)撫醫(yī)院精神科三病區(qū)武漢430023

2014-06-08

王顥huangheao918@ sina.com