卒中后抑郁的發(fā)病機制研究進展

魏海燕，成勇

卒中后抑郁的發(fā)病機制研究進展

魏海燕，成勇

卒中后抑郁是腦卒中后最常見的并發(fā)癥之一。其對腦卒中的病程、康復和預后有著重要的影響。本文就卒中后抑郁發(fā)病機制的研究進展作一綜述。

卒中后抑郁；神經(jīng)生物學；心理應激障礙；致炎因子；遺傳變異

卒中后抑郁（poststroke depression，PSD）是以情緒低落、興趣喪失等情感障礙為特征的腦卒中后最常見的并發(fā)癥之一。據(jù)國內(nèi)外文獻報道PSD的患病率為20%～79%。約25%的患者發(fā)生在腦卒中急性期，約50%的患者在腦卒中后6個月左右發(fā)病[1]。

PSD的患者可出現(xiàn)情緒低落、興趣缺乏及睡眠、食欲紊亂等軀體癥狀，甚至出現(xiàn)焦慮、自罪自責、悲傷、自殺等心理癥狀。目前，PSD的發(fā)病機制還未完全闡明。本文即對PSD的發(fā)病機制現(xiàn)狀和進展綜述如下。

1 內(nèi)源性機理學說

1.1 神經(jīng)解剖學

20世紀80年代，Robinson等[2]研究小組提出，卒中損害部位是決定PSD發(fā)生的最重要因素。頭部CT掃描發(fā)現(xiàn)左側(cè)大腦半球尤其前部額極比其他區(qū)域的損害更易發(fā)生PSD，且抑郁狀態(tài)發(fā)生較重。Kim等[3]研究發(fā)現(xiàn)，左側(cè)大腦半球尤其左額葉和左側(cè)基底核受損后更易發(fā)生PSD。原因是中樞性神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)如去甲腎上腺素系統(tǒng)（noradrenaline，NE）和5-羥色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）系統(tǒng)主要由腦干神經(jīng)元分泌，其神經(jīng)纖維投射到紋狀體、下丘腦、基底核區(qū)，最后終止于大腦皮質(zhì)。故大腦前部損害更易引起PSD的發(fā)生。Terroni等[4]通過MRI檢查對腦卒中病灶的皮質(zhì)神經(jīng)環(huán)路與PSD發(fā)作發(fā)病率相關研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PSD的發(fā)生與左側(cè)皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路及內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)功能障礙有關。但自20世紀90年代起，研究者發(fā)現(xiàn)PSD的發(fā)生與損壞部位并無明顯相關性。Singh等[5]對81例PSD患者進行縱向研究，結(jié)果顯示卒中部位與PSD的發(fā)生無相關性。其原因是研究方法的不一致，導致研究結(jié)果的差異。因此，腦內(nèi)病變的部位與PSD是否有關系仍是最有爭議的問題。

1.2 神經(jīng)遞質(zhì)學

研究證實，PSD的發(fā)生與大腦損傷后神經(jīng)生物化學有關。NE和5-HT是與人類精神活動尤其是情感活動密切相關的重要神經(jīng)遞質(zhì)。卒中病變直接或間接損壞了NE和5-HT遞質(zhì)的合成、代謝及傳導通路，使NE和5-HT遞質(zhì)減少及信息傳遞障礙，從而導致抑郁發(fā)生。Ghika等[6]對PSD患者進行腦代謝研究，發(fā)現(xiàn)其腦內(nèi)NE和5-HT神經(jīng)遞質(zhì)下降。結(jié)合臨床上應用抗抑郁藥物如選擇性5-HT再攝取抑制藥（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）有效治療PSD相關研究，進一步證實PSD的發(fā)生與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)減少有關[7]。研究還發(fā)現(xiàn)，PSD的發(fā)生與谷氨酸、γ-氨基丁酸等氨基酸類的神經(jīng)遞質(zhì)有關。由于腦組織缺血缺氧使ATP減少及膜通透性改變導致K+外流、神經(jīng)元持續(xù)去極化，加之持續(xù)放電、Ca2+內(nèi)流和能量耗竭導致興奮性氨基酸如谷氨酸增加，同時再攝取受阻，興奮性氨基酸在細胞外堆積，又反饋性引起K+外流，產(chǎn)生惡性循環(huán)。致使大量興奮性氨基酸的爆發(fā)性釋放使其受體過度激活，導致突觸后神經(jīng)元過度興奮、潰變、壞死[8]。

1.3 神經(jīng)內(nèi)分泌學

有研究者應用地塞米松抑制實驗和促甲狀腺釋放激素興奮實驗發(fā)現(xiàn)PSD患者存在神經(jīng)內(nèi)分泌功能異常。即下丘腦-垂體-腎上腺軸和下丘腦-垂體-甲狀腺軸等活動異常[9]，導致血漿皮質(zhì)醇升高。血漿皮質(zhì)醇升高可誘導肝臟產(chǎn)生色氨酸吡咯化酶和氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，兩者分別降解血液中色氨酸（5-HT前體）和酪氨酸（NE前體），導致5-HT和NE合成減少，促進或加重PSD的發(fā)生和發(fā)展[9-11]。提示神經(jīng)內(nèi)分泌功能異?？赡苁荘SD的觸發(fā)因素。

2 反應源機理學說

有學者認為，腦卒中“突如其來”的發(fā)生和其嚴重程度，使患者的工作和日常生活能力改變甚至喪失，導致患者心理應激障礙、心理平衡失調(diào)，由此對抑郁癥的產(chǎn)生有一定的作用。Bruggimann等[12]關于PSD的研究顯示，創(chuàng)傷后應激障礙與卒中后心理狀態(tài)變化有聯(lián)系。創(chuàng)傷和（或）長期的壓力會導致神經(jīng)解剖學功能結(jié)構及中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)網(wǎng)狀結(jié)構改變[13-14]。創(chuàng)傷后應激障礙的發(fā)生與多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)如5-HT、NE變化有關。

3 致炎因子作用

近幾年來，Spalletta等[15]提出PSD發(fā)病機理的一個新假說--致炎細胞因子。該學說認為腦卒中促使某些炎性介質(zhì)如C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細胞介素（interleukin，IL）-1、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、IL-6等釋放，這些介質(zhì)對單胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)長期刺激并產(chǎn)生一定毒性作用[16]。從而導致其功能下降，致使抑郁癥發(fā)生。Joyce等[17]關于抑郁癥患者血液中存在高濃度的急性血漿蛋白研究發(fā)現(xiàn)，機體的炎癥狀態(tài)可能導致機體內(nèi)環(huán)境及代謝紊亂，導致腦神經(jīng)遞質(zhì)分泌平衡障礙、神經(jīng)損壞，促進或加重抑郁癥狀的發(fā)生、發(fā)展。Maes等[18]發(fā)現(xiàn)，卒中損害部位尤其是在邊緣區(qū)如額皮質(zhì)腹外側(cè)、雙側(cè)皮質(zhì)和基底核等因卒中產(chǎn)生的許多炎性細胞因子如IL-1、TNF-α可能導致炎癥性過程擴大效應，并廣泛激活吲哚胺2,3雙加氧化酶的作用，促使其區(qū)域內(nèi)單胺遞質(zhì)系統(tǒng)功能障礙，導致PSD的發(fā)生。Kim等[19]關于PSD與細胞因子基因多態(tài)性的相關性研究發(fā)現(xiàn)，IL-4+33C/C、IL-10-1082A這2個基因型與PSD的分型有關。

4 遺傳變異學說

雖然PSD的基因假說至今尚未證實，但有證據(jù)顯示個人和家族有抑郁癥的病史可能是腦卒中后重癥抑郁的危險因素之一[20,21]。目前已提出缺血性卒中的相關基因有凝血/纖溶基因、血小板相關基因、一氧化氮合成酶基因、腫瘤壞死因子基因、心鈉素基因等基因變異及部分基因-基因的相互作用。其中5-HT轉(zhuǎn)運蛋白相關基因、載脂蛋白E基因等與抑郁的發(fā)生顯著相關。Ramasubbu等[22]對26例卒中后重癥抑郁（實驗組）和25例子非PSD患者（對照組）進行研究，觀察5-HT轉(zhuǎn)運基因啟動子區(qū)（5-HTTLPR）的變異與PSD的關系。結(jié)果顯示，2組的5-HTTLPR基因型（SS，SL，LL）頻率存在顯著性差異,提示5-HTTLPR的變異與PSD有密切關系。Kohen等[23]關于PSD與5-羥色胺轉(zhuǎn)運體基因多態(tài)性相關性研究發(fā)現(xiàn)，5-HTTLPR的變異與重度PSD相關。

目前，PSD的確切發(fā)病機制尚未明確，PSD尚無統(tǒng)一的特異性的診斷標準；另外由于卒中患者的癡呆、失語等原因，臨床醫(yī)生不能獲得完全準確的信息而做出正確判斷，所以存在較高的漏診率和誤診率。因此，尋找與PSD相關的特異性指標，對在發(fā)生PSD的患者及時做出預測和診斷，并針對PSD不同的因素和環(huán)節(jié)進行早期的干預，有重要意義。

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（本文編輯：唐穎馨）

R741；R749.1

A DOI 10.3870/sjsscj.2014.04.018

解放軍161醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科武漢430000

2014-04-26

成勇chengyong94@163. com