臨床分期對(duì)根治性放療食管癌患者預(yù)后的影響

蘇景偉 劉志坤 賈 培 祝淑釵 沈文斌 李 娟

食管癌是一種常見的惡性腫瘤，治療前分期是食管癌患者的重要預(yù)后因素［1-2］。目前公認(rèn)的食管癌分期最新標(biāo)準(zhǔn)為國(guó)際抗癌聯(lián)盟與美國(guó)癌癥研究聯(lián)合會(huì)聯(lián)合制定的2009年第7版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)［3］。但該分期標(biāo)準(zhǔn)只適用于單純手術(shù)治療食管癌的預(yù)后分析［4］，不適用于非手術(shù)治療食管癌患者，因此早在2004年祝淑釵等［5］即提出非手術(shù)治療食管癌臨床分期草案，經(jīng)全國(guó)各地試用后于2009年石家莊第五屆全國(guó)食管癌放療研討會(huì)上討論并通過(guò)了中國(guó)非手術(shù)治療食管癌臨床分期修改方案［6］。多位學(xué)者［7-8］建議將GTV-T體積納入非手術(shù)治療食管癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)。因此本研究對(duì)219例食管癌患者采用2004年版及2009年版臨床分期標(biāo)準(zhǔn)分別進(jìn)行分期，并分析GTV-T體積對(duì)臨床分期及患者預(yù)后的影響，比較不同分期標(biāo)準(zhǔn)對(duì)食管癌放療預(yù)后的指導(dǎo)價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

分析219例自2005年1月至2010年12月在河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院放療科行根治性三維適形放療（3-dimension conformal radiation therapy，3D-CRT）或調(diào) 強(qiáng) 放 療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）并經(jīng)病理證實(shí)為食管癌患者的臨床資料。全組患者男性144例、女性75例，年齡40～89歲，中位年齡67歲。腫瘤部位位于頸段11例、胸上段67例、胸中段92例、胸下段49例。病理類型為鱗狀細(xì)胞癌206例、腺癌1例、其他類型12例。患者放療前行食管鋇餐造影檢查，于CT模擬機(jī)下定位，治療計(jì)劃系統(tǒng)下勾畫靶區(qū)并計(jì)算GTV-T，放療結(jié)束后1個(gè)月內(nèi)復(fù)查食管鋇餐造影及胸部、上腹部CT。所有入組患者療前無(wú)腹腔淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.2 方法

1.2.1 分期標(biāo)準(zhǔn) 將219例非手術(shù)治療食管癌患者分別按2004年版及2009年版食管癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期。其中2004年版N分期標(biāo)準(zhǔn)：N0為無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N1為縱隔區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，胸下段癌胃左淋巴結(jié)腫大，頸段癌鎖骨上淋巴結(jié)腫大；N2為胸下段食管癌鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，胸上、中段癌胃左區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或任何段病變腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2009年版N分期標(biāo)準(zhǔn)：N0為無(wú)淋巴結(jié)腫大；N1為胸內(nèi)淋巴結(jié)腫大，胸下段癌胃左淋巴結(jié)腫大，頸段癌鎖骨上淋巴結(jié)腫大；N2為胸中、下段癌鎖骨上淋巴腫大，任何段食管癌腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)腫大。

1.2.2 治療方法 1）放射治療：所有患者均采用3D-CRT/IMRT進(jìn)行局部放療，于治療計(jì)劃系統(tǒng)勾畫靶區(qū)并計(jì)算GTV-T體積。食管病變局部和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)處方劑量56～70 Gy，中位處方劑量64 Gy；選擇性淋巴引流區(qū)照射組處方劑量為46～56 Gy，中位處方劑量50 Gy，1.7～2.15 Gy/次，5次/周。2）化療：219例患者中84例接受化療，均采用以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療方案，化療周期數(shù)為1～6個(gè)周期，中位周期數(shù)為4個(gè)周期。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。生存率采用Kaplan-Meier統(tǒng)計(jì)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪及死亡原因

隨訪截至2012年12月31日，隨訪率為96.3%。至隨訪截止日，全組共死亡155例（70.8%），死于局部復(fù)發(fā)或未控85例（54.8%），其中死于區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)1例、食管岀血10例、食管瘺12例；死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移30例（19.4%）；死于局部復(fù)發(fā)伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移4例（2.6%）；死于其他原因36例（23.2%），其中死于全身衰竭11例、肺炎7例、放射性肺炎1例、心臟病7例、腦出血2例、死因不詳8例。

2.2 不同臨床分期標(biāo)準(zhǔn)患者分期情況比較

全組219例食管癌患者分別按照2004年版及2009年版臨床分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期，共有117例（53.4%）患者T分期發(fā)生變化，其中115例患者2009年版T分期較2004年版錯(cuò)后，只有2例由T3a期提前為T2期。兩個(gè)分期標(biāo)準(zhǔn)的N分期一致，均為N0期129例、N1期55例、N2期35例。

綜合TNM分期，共有125例（57.1%）患者的臨床分期發(fā)生變化，其中107例（85.6%）患者2009年版分期較2004年版分期提前，44例患者由Ⅱ期提前為Ⅰ期，26例患者由Ⅲ期提前為Ⅱ期、1例提前為Ⅰ期，36例患者由Ⅳ期提前為Ⅲ期（表1）。

2.3 生存率

全組患者1、3、5年生存率分別為70.8%、35.6%、20.7%，中位生存期23個(gè)月。按照兩種不同的臨床分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行T分期，TNM分期患者1、3、5年生存率見表2，兩種臨床分期標(biāo)準(zhǔn)均能反映食管癌放療預(yù)后，各分期之間均有顯著性差異。2009年版分期標(biāo)準(zhǔn)生存曲線分離度好于2004年版分期，但是T3與T4期生存曲線稍有交叉，而Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期之間生存曲線分離度最好，具有顯著性差異（χ2＝29.497，P＜0.001）。生存率曲線分別見圖1。

2.4 GTV-T與預(yù)后的關(guān)系

所有219例患者均于治療計(jì)劃系統(tǒng)中勾畫食管病變靶區(qū)并計(jì)算GTV-T，全組GTV-T大小為4.69～236.82 cm3，平均值 50.91 cm3，中位數(shù) 40.66 cm3。將所有患者分為GTV-T≤60 cm3和＞60 cm3兩組，進(jìn)行生存情況分析，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.92，P=0.003）。

因按照2009年版分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床分期，T1期只有3例，遂將T1與T2期患者合并后進(jìn)行分析。T1+2、T3、T4期患者GTV-T的中位數(shù)分別為20.72、36.94、60.91 cm3，臨床T分期與GTV-T大小呈正相關(guān)（r=0.615，P＜0.001）。參考上述中位數(shù)值，分別將74例T1+2期、33例T3期、112例T4期患者分組后進(jìn)行分層分析，發(fā)現(xiàn)T1+2期GTV-T≤20 cm3患者的預(yù)后優(yōu)于＞20 cm3者，但是差異無(wú)顯著性（χ2=1.00，P=0.318）；同樣 T3期GTV-T≤40 cm3患者的預(yù)后優(yōu)于＞40 cm3者，差異亦無(wú)顯著性（χ2=2.41，P=0.120）；而T4期GTV-T≤60 cm3患者的預(yù)后優(yōu)于＞60c cm3者，差異有顯著性（χ2=5.20，P=0.023）。生存曲線見圖2。

表1 219例非手術(shù)治療食管癌患者不同版本臨床分期情況 例Table 1 Clinical staging of different editions in 219 esophageal carcinoma patients with non-operative treatment n

表2 不同版本臨床分期對(duì)非手術(shù)治療食管癌患者預(yù)后的影響Table 2 Effect of clinical staging standard of different editions on prognosis of esophageal carcinoma patients with non-operative treatment

圖1 采用不同分期標(biāo)準(zhǔn)的非手術(shù)治療食管癌患者生存率Figure 1 Comparison of survival at different staging standard editions on esophageal carcinoma patients with non-operative treatment

圖2 不同T分期食管癌患者GTV-T體積對(duì)生存率的影響（2009版本）Figure 2 Survival curves with different GTV-Ts in T1+2T3and T4assessed using 2009 edition

3 討論

我國(guó)是食管癌高發(fā)國(guó)家［9］，多數(shù)患者就診時(shí)已屬局部晚期，不適合手術(shù)切除，而現(xiàn)階段非手術(shù)治療食管癌的臨床分期尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。駱華春等［10］認(rèn)為非手術(shù)食管癌臨床分期的T、N分期與術(shù)后病理相應(yīng)分期具有中等程度的一致性，而兩者的TNM分期無(wú)一致性。相關(guān)研究報(bào)道［11-12］放療前食管病變長(zhǎng)度及食管病變最大徑是影響食管癌預(yù)后的重要因素，食管鋇餐造影顯示食管病變?cè)介L(zhǎng)預(yù)后越差，CT顯示食管病變最大徑越大預(yù)后越差。因此分別在2004年［5］及2009年［6］提出了非手術(shù)治療食管癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)（草案），均考慮了食管病變長(zhǎng)度及最大徑對(duì)T分期的影響，較準(zhǔn)確地反映了食管癌放療預(yù)后。多項(xiàng)研究［7，13-14］對(duì)該臨床分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了臨床驗(yàn)證，均取得較好的結(jié)果。本研究對(duì)219例非手術(shù)治療食管癌患者分別按2004年版及2009年版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期，兩種臨床分期標(biāo)準(zhǔn)均能反映食管癌放療預(yù)后，但是2004版T3與T4期生存曲線存在交叉，Ⅲ期與Ⅳ期生存曲線存在交叉；2009年版分期標(biāo)準(zhǔn)生存曲線分離度好于2004年版，但是T3與T4期生存曲線稍有交叉，而Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期之間生存曲線分離度最好，與王玉祥等［15］報(bào)道一致。進(jìn)一步說(shuō)明2009年版臨床分期標(biāo)準(zhǔn)能較為準(zhǔn)確地反映食管癌放療預(yù)后。

2009年版分期標(biāo)準(zhǔn)中T分期的劃分標(biāo)準(zhǔn)包括病變長(zhǎng)度、病變最大層面直徑以及周圍組織器官受侵情況，但是隨著食管病變大體類型不同、以及食管管腔開閉狀態(tài)不同，因此食管病變最大層面直徑的確定存在差異。隨著精確放療的開展與深入，運(yùn)用治療計(jì)劃系統(tǒng)勾畫GTV-T，從而使得腫瘤體積的計(jì)算更為精確和方便。而食管癌GTV-T的大小結(jié)合了病變長(zhǎng)度及腫瘤浸潤(rùn)深度，因此GTV-T大小應(yīng)該能在一定程度上提示患者預(yù)后。許茜等［8］的研究報(bào)道指出食管癌病變長(zhǎng)度、最大直徑及體積均與食管癌術(shù)后病理T分期呈正相關(guān)，提示CT掃描顯示的GTV-T大小有可能成為指導(dǎo)食管癌T分期的參考指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，食管癌臨床T分期與GTV-T大小呈正相關(guān)。GTV-T體積越大，可能臨床T分期越晚，預(yù)后越差。而且在相同臨床T分期，GTV-T體積越大，預(yù)后越差，雖然T1+2、T3期患者中此差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是在T4期中，此差異具有顯著性。這可能與本研究是回顧性分析，部分患者接受同期放化療以及淋巴引流區(qū)預(yù)防照射等有關(guān)。因此，需要增大樣本量進(jìn)行前瞻性研究。

綜上所述，2009年版臨床分期標(biāo)準(zhǔn)能較為準(zhǔn)確地反映食管癌放療預(yù)后，GTV-T大小能在一定程度上預(yù)示放療后生存，因此應(yīng)將GTV-T納入臨床T分期標(biāo)準(zhǔn)，從而制定出更能準(zhǔn)確反映預(yù)后并與術(shù)后病理分期相一致的臨床分期標(biāo)準(zhǔn)。

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