去勢難治性前列腺癌分子預(yù)后標(biāo)志物研究進(jìn)展

王海濤 綜述 孟 斌 審校

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是老年男性常見的惡性腫瘤。在歐美國家男性的PCa發(fā)病率已超過肺癌占第1位，在美國PCa占男性癌癥死亡的第2位［1］。在我國，隨著人口老齡化、檢測水平的提高以及飲食結(jié)構(gòu)的改變等諸多因素，PCa發(fā)病率呈逐年上升趨勢［2］。我國大多數(shù)PCa在診斷時已處于中晚期，雖然內(nèi)分泌治療可使大多數(shù)患者的病情得到控制和改善，但在經(jīng)過中位時間為18～24個月的緩解期后，絕大多數(shù)患者會發(fā)展為去勢難治性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC），此類患者預(yù)后極差，其中位生存期僅為12個月［3］。盡管目前多學(xué)科綜合治療手段包括新型二線內(nèi)分泌治療、化療藥物與生物治療等使CRPC的治療效果有所改善，但其適用范圍窄、費用較高等特點使受益患者的數(shù)量有限，總的生存率仍不容樂觀。另外，許多高齡患者無法耐受毒副反應(yīng)，極大的降低了患者的生活質(zhì)量和生存獲益。目前臨床上采用的分級分期方法很難準(zhǔn)確預(yù)測具有復(fù)雜生物學(xué)行為的CRPC患者的預(yù)后。近年許多腫瘤標(biāo)志物相繼被發(fā)現(xiàn)并用于CRPC患者的預(yù)后判斷，這些分子標(biāo)志物均對CRPC患者預(yù)后的判斷有提示作用?，F(xiàn)就CRPC預(yù)后相關(guān)分子標(biāo)志物的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為CRPC的個體化治療提供依據(jù)。

1 判斷CRPC預(yù)后的分子標(biāo)志物

1.1 前列腺特異性抗原

血清前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）往往反映CRPC患者的腫瘤負(fù)荷，并且已作為癌癥特異性生存率（cancer specific survival，CSS）的1個獨立危險因素被列入預(yù)后模型［4］。在治療過程中，PSA的變化往往體現(xiàn)患者對治療的反應(yīng)，且這種變化與治療藥物或方案密切相關(guān)。如免疫治療sipuleucel-T在未改變PSA水平的情況下改善了生存率［5］。多西他賽化療后PSA下降超過50%與回顧性分析中的生存獲益有關(guān)［6］。在化療期間將近20%患者發(fā)生早期而短暫的PSA升高，但是并不影響生存率［7］。PSA下降往往滯后或緩慢發(fā)生。因此，PSA下降不能替代生存率本身，也不應(yīng)該作為一個CRPC患者綜合治療的主要研究終點，或者是FDA批準(zhǔn)新藥的主要依據(jù)。目前，前列腺癌工作組（prostate cancer working group，PCWG）建議PSA變化不可單獨用于定義疾病進(jìn)展或停止治療［8］。在小細(xì)胞癌或大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌型前列腺癌中，很少或無PSA產(chǎn)生，因此PSA的變化與疾病狀態(tài)無關(guān)。因此在CRPC的預(yù)后評價方面還需要其他的標(biāo)志物。

1.2 PSA倍增時間

近年來有研究表明，前列腺癌患者的PSA值隨時間呈冪函數(shù)形式變化，而非線性變化［9］。因此反映PSA時間曲線特征較好的指標(biāo)應(yīng)是PSA倍增時間（prostate specific antigen doubling time，PSADT）。Smith等［10］對716例非轉(zhuǎn)移性CRPC患者的探索性生存分析顯示，PSADT＜8個月的患者無骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展生存時間顯著縮短（HR=1.3，95%CI為1.04～1.63），研究結(jié)果還顯示，狄諾塞麥（denosumab）治療在有高危PSADT的患者可以獲得更大的生存獲益。另外，Qu等［11］分析了115例接受多西他賽化療轉(zhuǎn)移性CRPC的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PSADT≥46.3 d與CRPC患者生存改善相關(guān)（HR=0.41，95%CI為 0.24～0.70），是OS的獨立預(yù)后因素。在非轉(zhuǎn)移性的CRPC中，PSA以及PSADT均可識別疾病早期高危人群。在轉(zhuǎn)移性但無癥狀的CRPC，高危的PSADT可能表明需要更積極的治療，而化療并伴PSADT的減低則提示預(yù)后較好。雖PSADT可以預(yù)測CRPC患者的OS，但PSADT在不干預(yù)的情況下也將隨時間改變，而且PSADT的臨界值目前尚無定論，并且PSADT的改變也并未證明其可以完全替代OS。所以在臨床實踐中對這些研究結(jié)果必須謹(jǐn)慎解釋。

2 新興的判斷CRPC預(yù)后的分子標(biāo)志物

2.1 循環(huán)腫瘤細(xì)胞

循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cells，CTCs）是指自發(fā)或因診療操作等原因由實體瘤或轉(zhuǎn)移病灶釋放進(jìn)入外周血循環(huán)的腫瘤細(xì)胞，是惡性腫瘤患者出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要原因［12］。100多年來，對于CTCs的研究逐漸從實驗室向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化?；趲醉棿髽颖径嘀行幕仡櫺躁犃醒芯浚绹鳩DA目前已批準(zhǔn)采用Cellsearch檢測系統(tǒng)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌的預(yù)后評估、無進(jìn)展生存期和OS的預(yù)測。Goldkorn等［13］最近進(jìn)行了一項前瞻性Ⅲ期臨床研究，檢測了263例接受多西他賽一線化療的轉(zhuǎn)移性CRPC患者的基線和化療1個療程內(nèi)CTCs動態(tài)變化。該研究多因素分析結(jié)果顯示：基線CTCs≤5個CTCs/7.5 mL的患者中位OS為26個月，而基線CTCs＞5個CTCs/7.5 mL的患者中位OS則為13個月，基線CTCs是影響接受多西他賽一線化療的轉(zhuǎn)移性CRPC患者的獨立預(yù)后因素（HR=2.74，95%CI為1.72～4.37）。此外，在治療期間CTCs上升至5個以上是預(yù)測OS的獨立不良預(yù)后因素（HR=6.47，95%CI為1.96～21.42）。所以，通過上述研究結(jié)果可以看出，CTCs是一種非常具有前景的可以預(yù)測CRPC療效及評估預(yù)后的生物標(biāo)志物，尤其在其他的臨床評價指標(biāo)模棱兩可時，CTCs可能在制定治療決策時有重要價值。

2.2 神經(jīng)內(nèi)分泌分化

神經(jīng)內(nèi)分泌分化（neuroendocrine differentiation，NED）是前列腺癌的普遍特征。前列腺癌相關(guān)NED涉及從腺癌伴NED、低度惡性的類癌到高度惡性小細(xì)胞或大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的腫瘤譜系。其中腺癌伴NED指的是有些前列腺腺癌雖缺乏神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)學(xué)特征，但在免疫組織化學(xué)上卻表現(xiàn)出神經(jīng)內(nèi)分泌分化特征，如嗜鉻素A（chromogranin A，CgA）、突觸素（synaptophysin，SYN）或CD56陽性。NED表型前列腺癌的臨床特征包括出現(xiàn)低PSA水平的臨床進(jìn)展、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和溶骨性破壞等［14-15］。研究表明神經(jīng)內(nèi)分泌分化和激素抵抗互相關(guān)聯(lián)：神經(jīng)內(nèi)分泌分化使得前列腺癌發(fā)生雄激素非依賴，雄激素阻斷誘導(dǎo)神經(jīng)內(nèi)分泌分化。同時NED在激素依賴性前列腺癌中的預(yù)后價值目前仍存在爭議，既往大多數(shù)臨床研究認(rèn)為NED和前列腺癌預(yù)后之間存在重要聯(lián)系，也有研究發(fā)現(xiàn)了這種聯(lián)系的趨勢［16］。但Jeetle等［17］進(jìn)行了一項最大樣本量的回顧性研究，對806例早期局限性前列腺癌患者行內(nèi)分泌治療或觀察等保守治療的，以CgA的免疫組織化學(xué)表達(dá)作為NED判定標(biāo)準(zhǔn)。該研究結(jié)果顯示：17%患者NED陽性，單因素分析顯示NED 與 CSS降低相關(guān)（HR=1.61，95%CI為 1.15～2.27），但多因素分析卻顯示NED并不是CSS的獨立預(yù)后因素（HR=0.97，95%CI為0.89～0.37）。進(jìn)一步分析初診6個月內(nèi)即接受內(nèi)分泌治療的147例患者，雖更頻繁發(fā)生NED（χ2=7.25，P=0.007），但與CSS無關(guān)（P=0.083）。值得說明的是，這些研究多為回顧性研究，且因樣本量大小、預(yù)后截斷點的選擇和患者選擇標(biāo)準(zhǔn)及標(biāo)本種類的限制，NED在激素依賴性前列腺癌中的預(yù)后價值尚有待進(jìn)一步評價。近年來，免疫組織化學(xué)和血清學(xué)研究表明，NED是CRPC的一項重要的獨立預(yù)后指標(biāo)［16］。Komiya等［18］最近分析了28例CRPC患者的穿刺活檢標(biāo)本，20例患者NED陽性，NED與CRPC患者的雄激素受體陰性表達(dá)相關(guān)（P=0.029 2）。Cox多因素分析顯示，NED是發(fā)生CRPC后OS預(yù)后不良的1個獨立預(yù)測因素（HR=26.752 26，P=0.005 87）?？傊?，預(yù)測前列腺癌預(yù)后的指標(biāo)NED是有前景的，未來的研究需要深入評價其預(yù)后價值并根據(jù)NED特征采取有針對性的靶向治療。

2.3 乳酸脫氫酶

乳酸脫氫酶（LDH）是正常糖酵解和糖異生途徑中的重要酶，能催化丙酮酸生成乳酸。腫瘤患者的糖酵解高于正常組織，其代謝旺盛、細(xì)胞壞死、細(xì)胞膜的通透性增加等均使癌組織的酶釋放入血，導(dǎo)致血清LDH活性升高。Halabi等［19］在一項多中心Ⅲ期隨機臨床對照研究中觀察了1 050例CRPC的血清LDH水平，結(jié)果表明高LDH水平患者的OS明顯短于正常LDH水平的患者，LDH水平是影響CRPC患者OS的獨立不良預(yù)后因素（HR=1.4，95%CI為1.16～1.65）。Yao等［20］最近系統(tǒng)綜述了LDH5亞型在多種實體腫瘤中的預(yù)后價值，與LDH5低表達(dá)水平組比較，LDH5高表達(dá)水平組的OS顯著降低（HR=1.59，95%CI為1.17～2.16）。LDH及其亞型可能在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，可能是預(yù)測CRPC患者OS的獨立不良預(yù)后標(biāo)志物，其可以準(zhǔn)確反映腫瘤潛在負(fù)荷。

2.4 系統(tǒng)炎癥反應(yīng)

目前的研究也越來越清楚地證實，腫瘤的進(jìn)展實際上是一種腫瘤自身特性與機體系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)（systemic inflammation response，SIR）相互作用的結(jié)果［21］。SIR包括神經(jīng)內(nèi)分泌代謝、血液學(xué)、蛋白與能量代謝的改變以及C反應(yīng)蛋白（CRP）。這些改變僅次于缺氧、壞死，已成為一種重要的腫瘤非特異性反應(yīng)。研究顯示基于CRP和白蛋白水平的格拉斯哥預(yù)后評分（Glasgow prognostic score，GPS）或改進(jìn)的GPS（mGPS）等，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）作為SIR生物標(biāo)記可以有效的應(yīng)用于CRPC患者的預(yù)后評估，臨床檢測簡單且便捷［21］。Linton 等［22］回顧性地分析了 220 例轉(zhuǎn)移性CRPC患者在接受多西他賽一線化療后的預(yù)后情況與基線mGPS和NLR的關(guān)系。該研究單因素分析顯示，mGPS與轉(zhuǎn)移性CRPC患者的OS不良預(yù)后有關(guān)（HR=1.87，95%CI為1.35～2.59）；Cox多因素預(yù)后分析證實，mGPS是影響CRPC患者預(yù)后的獨立風(fēng)險因素（HR=2.11，95%C1為1.50～2.96）。而NLR無論在單因素分析還是多因素分析均未發(fā)現(xiàn)和OS的相關(guān)性（P＞0.05）。與上述結(jié)果不同，Sonpavde等［23］回顧性研究了參加隨機對照研究的多西他賽治療失敗后的轉(zhuǎn)移性CRPC患者（舒尼替尼試驗組584例、安慰劑組289例）的預(yù)后情況和NLR的關(guān)系。該研究的單因素分析結(jié)果顯示，NLR和OS顯著相關(guān)（安慰劑組HR=1.82，95%CI為 1.41～2.36；舒尼替尼試驗組HR=2.09，95%CI為1.74～2.50）。Cox多因素分析證實在舒尼替尼試驗組NLR是影響CRPC預(yù)后的獨立危險因素（HR=1.68，95%CI為1.38～2.04），而在安慰劑組僅顯示NLR和OS下降相關(guān)的趨勢（HR=1.26；95%CI為0.94～1.69）。綜上所述，SIR是CRPC的有前景的預(yù)后指標(biāo)，未來的研究需要進(jìn)一步評價其預(yù)后價值并根據(jù)SIR特征指導(dǎo)CRPC個體化治療決策。

3 結(jié)語

總之，腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個復(fù)雜的生物學(xué)行為，潛在的分子異常對腫瘤的進(jìn)展和預(yù)后具有顯著影響。分子標(biāo)志物的合理選擇與應(yīng)用，對CRPC的預(yù)后判斷和治療方式的選擇具有重要的提示意義。隨著腫瘤基因組學(xué)研究的不斷深入，分子標(biāo)志物的研究結(jié)果必將極大促進(jìn)CRPC患者個體化治療的實施。

1 Siegel R,Naishadham D,Jemal A.Cancer statistics,2013[J].CA Cancer J Clin,2013,63(1):11-30.

2 Han SJ,Zhang SW,Chen WQ,et al.Analysis of the status and trends of prostate cancer incidence in China[J].Chin Clin Oncol,2013,18(4):330-334［.韓蘇軍,張思維,陳萬青,等.中國前列腺癌發(fā)病現(xiàn)狀和流行趨勢分析[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2013,18(4):330-334.］

3 Heidenreich A,Aus G,Bolla M,et al.EAU guidelines on prostate cancer[J].Eur Urol,2008,53(1):68-80.

4 Gomella LG,Oliver Sartor A.The current role and limitations of surrogate endpoints in advanced prostate cancer[J].Urol Oncol,2014,32(28):e1-e9.

5 Ng L,Heck W,Lavsa S,et al.The lack of predictors for rapid progression in prostate cancer patients receiving sipuleucel-T[J].Cancers(Basel),2013,5(2):511-518.

6 Miyake H,Sakai I,Terakawa T,et al.Oncological outcome of docetaxel-based chemotherapy for Japanese men with metastatic castration-resistant prostate cancer[J].Urol Oncol,2013,31(6):733-738.

7 Thuret R,Massard C,Gross-Goupil M,et al.The postchemotherapy PSA surge syndrome[J].Ann Oncol,2008,19(7):1308-1311.

8 Sonpavde G,Pond GR,Armstrong AJ,et al.Radiographic progression by Prostate Cancer Working Group(PCWG)-2 criteria as an intermediate endpoint for drug development in metastatic castration resistant prostate cancer[J].BJU Int,2013,doi:10.1111/bju.12589.

9 Dimonte G.A cell kinetics model for prostate cancer and its applica-tion to clinical data and individual patients[J].J Theor Biol,2010,264(2):420-442.

10 Smith MR,Saad F,Oudard S,et al.Denosumab and bone metastasis-free survival in men with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer:exploratory analyses by baseline prostate-specific antigen doubling time[J].J Clin Oncol,2013,31(30):3800-3806.

11 Qu YY,Dai B,Kong YY,et al.Prognostic factors in Chinese patients with metastatic castration-resistant prostate cancer treated with docetaxel-based chemotherapy[J].Asian J Androl,2013,15(1):110-115.

12 Wang HT.Bibliometric analysis of global circulating tumor cell research trends based on Web of Science[J].Acta Anatomica Sinica,2011,42(5):713-720.［王海濤.基于Web of Science的循環(huán)腫瘤細(xì)胞研究態(tài)勢的文獻(xiàn)計量分析[J].解剖學(xué)報,2011,42(5):713-720.］

13 Goldkorn A,Ely B,Quinn DI,et al.Circulating tumor cell counts are prognostic of overall survival in SWOG S0421:a phaseⅢtrial of docetaxel with or without atrasentan for metastatic castration-resistant prostate cancer[J].J Clin Oncol,2014,32(11):1136-1142.

14 Wang H,Li B,Zhang P,et al.Clinical characteristics and prognostic factors of prostate cancer with liver metastases[J].Tumor Biol,2014,35(1):595-601.

15 Wang H,Yao Y,Li B.Factors associated with the survival of prostate cancer patients with rectal involvement[J].Diagn Pathol,2014,9:35.

16 Berruti A,Vignani F,Russo L,et al.Prognostic role of neuroendocrine differentiation in prostate cancer,putting together the pieces of the puzzle[J].Open access J Urol,2010,2:109-124.

17 Jeetle SS,Fisher G,Yang ZH,et al.Neuroendocrine differentiation does not have independent prognostic value in conservatively treated prostate cancer[J].Virchows Arch,2012,461(2):103-107.

18 Komiya A,Yasuda K,Watanabe A,et al.The prognostic significance of loss of the androgen receptor and neuroendocrine differentiation in prostate biopsy specimens among castration-resistant prostate cancer patients[J].Mol Clin Oncol,2013,1(2):257-262.

19 Halabi S,Lin CY,Kelly WK,et al.Updated prognostic model for predicting overall survival in first-line chemotherapy for patients with metastatic castration-resistant prostate cancer[J].J Clin Oncol,2014,32(7):671-677.

20 Yao Y,Wang H,Li B,et al.LDH5 overexpression is associated with poor survival in patients with solid tumors:a meta-analysis[J].Tumour Biol,2014[Epub ahead of print].

21 McMillan DC.Cancer and systemic inflammation:stage the tumour and stage the host[J].Br J Cancer,2013,109(3):529.

22 Linton A,Pond G,Clarke S,et al.Glasgow prognostic score as a prognostic factor in metastatic castration-resistant prostate cancer treated with docetaxel-based chemotherapy[J].Clin Genitourin Cancer,2013,11(4):423-430.

23 Sonpavde G,Pond GR,Armstrong AJ,et al.Prognostic impact of the neutrophil-to-lymphocyte ratio in men with metastatic castration-resistant prostate cancer[J].Clin Genitourin Cancer,2014[Epub ahead of print].