惡性腫瘤合并靜脈血栓栓塞癥1例診治分析*

張煒浩 郭 志 王長利 王東浩 忻曉潔 肖建宇 邢文閣劉 方 司同國 于海鵬 李保國

1 病例摘要

患者女，60歲。因“胰腺癌肝轉(zhuǎn)移化療后1個月余”于2012年11月入院?，F(xiàn)病史：患者2012年7月因“皮膚、鞏膜黃染”就診于當?shù)蒯t(yī)院，臨床診斷為胰腺癌肝轉(zhuǎn)移。2012年7月至2012年9月行靜脈FOLFOX方案化療，2012年9月復查CT提示病灶進展給予更換化療方案（藥物及劑量不詳），后因骨髓抑制暫?；?。為進一步治療2012年11月收入本院。入院完善相關檢查后給予局部降低腫瘤負荷治療，2012年11月2日（入院第3周）出現(xiàn)右下肢腫脹。下肢超聲（2012年11月26日）報告提示：右下肢深靜脈血栓形成（部分節(jié)段為不全血栓）（圖1）。于2012年11月27日行右側(cè)股靜脈造影（圖2），顯示股靜脈狹窄，行下腔靜脈濾器置入術(shù)+右股靜脈支架成形術(shù)（圖3～5），術(shù)后給予常規(guī)低分子肝素鈣抗凝治療。右側(cè)下肢腫脹明顯緩解，患者病情穩(wěn)定回當?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療，囑繼續(xù)抗凝治療，并定期于當?shù)蒯t(yī)院復查。

圖1 超聲示：右股深靜脈血栓形成Figure1 Ultrasound examination showing right femoral DVT

圖2 右股靜脈造影示：右股靜脈狹窄（箭頭處）Figure2 Angiography image showing stenosis(arrow)of the right femoral vein

?圖3 股靜脈支架置入位置良好（箭頭示）Figure3 Arrow showing good stent position in the femoral vein

?圖4 支架置入后造影示：股靜脈恢復通暢Figure4 Angiography verified the patency of the femoral vein after stenting

?圖5 箭頭為置入后的濾器Figure5 Arrow indicates filter insertion

2 討論要點

1）VTE的高危因素。2）VTE的臨床診斷要點。3）VTE的預防、治療及PE的急救治療。

3 臨床討論

王長利主任醫(yī)師（肺部腫瘤科）：該患者系胰腺癌治療過程中發(fā)生DVT，及時診斷后并給予介入治療為主的綜合治療后，預防了PE事件發(fā)生，為繼續(xù)抗腫瘤治療提供了保證。目前，接受外科手術(shù)的患者術(shù)后VTE發(fā)生率大約是非惡性腫瘤患者相同手術(shù)后的2倍，術(shù)后發(fā)生PE的危險性為非惡性腫瘤患者的6.7倍。本科幾例肺癌患者也曾發(fā)生術(shù)后突發(fā)肺栓塞的情況，雖經(jīng)及時搶救治療可使部分患者保住生命，但也是臨床棘手的急癥。近年來，本科通過加強完善術(shù)前血凝常規(guī)、胸部強化CT、下肢血管彩超等檢查，并重視高?；颊邍中g(shù)期的監(jiān)測和預防治療，術(shù)后VTE的發(fā)生率已明顯降低。

美國臨床腫瘤學會發(fā)布的2013年靜脈血栓栓塞防治指南［1］指出：1）所有接受惡性腫瘤相關手術(shù)的患者都應給予預防血栓栓塞的治療。2）接受腹腔鏡手術(shù)、腹腔鏡檢查或開胸時間超過30 min的患者均應接受低劑量普通肝素或低分子肝素治療，除非患者有活動性出血或出血高風險。3）抗凝治療應在術(shù)前給予，或者術(shù)后盡早實施。4）聯(lián)合應用非藥物方法與藥物治療可更有效地預防VTE，尤其是針對高?；颊?。5）術(shù)后抗凝藥物的應用至少持續(xù)7～10 d。同時還需重視預防肺栓塞的一般措施，包括限制術(shù)前臥床時間、術(shù)中間斷肺通氣、術(shù)后活動四肢及早期離床活動、避免下肢靜脈輸液、避免便秘、術(shù)后穿抗血栓的長襪、藥物預防等。

司同國副主任醫(yī)師（介入治療腫瘤科）：目前惡性腫瘤合并深靜脈血栓形成的病例報道越來越多，并成為除腫瘤本身外導致患者死亡的第二原因。腫瘤患者VTE發(fā)生的危險因素可概括為非腫瘤因素、腫瘤因素和治療因素。非腫瘤因素包括：種族、家族因素、血栓形成傾向、年齡與性別、肥胖等。腫瘤因素為：腫瘤部位與種類、腫瘤分期與分級、腫瘤組織病理類型及腫瘤自然病程等。治療因素通常為：手術(shù)、化療、輔助激素治療、靶向藥物治療、輸血及中心靜脈置管等。

與一般人群比較，腫瘤合并VTE的相對風險為3.9倍［2］。原發(fā)腫瘤部位的不同，VTE發(fā)生率也不同。腦、血液、胰腺、肺部腫瘤VTE發(fā)生率居前幾位，并較一般人群明顯增高。腫瘤的分期明顯影響VTE的發(fā)病率，晚期發(fā)生轉(zhuǎn)移性腫瘤患者較局限性腫瘤高4～13倍［3］。在腫瘤治療方面，化療可使患者發(fā)生VTE風險增加6倍。在藥物治療方面，己烯雌酚聯(lián)合阿霉素治療激素難治性前列腺癌較單獨用阿霉素治療能顯著增加患者發(fā)生VTE的風險。而靶向藥物治療，如EGFR受體拮抗劑、貝伐單抗也有增加VTE發(fā)生率的報道［4-5］。單純放療是否增加DVT危險性還未有定論，但放療可損傷血管內(nèi)皮細胞，引起血管內(nèi)膜增厚、粗糙，誘導靜脈纖維化，引起放療靶區(qū)靜脈狹窄，并促進靜脈血栓形成。

王東浩主任醫(yī)師（重癥監(jiān)護科）：回顧PE的臨床特點，血栓來源以下腔靜脈徑路最多見，且PE的臨床表現(xiàn)多樣化，缺乏一定的特異性，輕者可無癥狀，重者表現(xiàn)為低血壓、休克，甚至猝死。常見的臨床癥狀有呼吸困難、胸痛、咯血、暈厥等。PE的體征無特異性。下肢深靜脈血栓形成是PE的標志，查體可見雙下肢不對稱水腫，深靜脈區(qū)壓痛，淺表靜脈曲張，皮膚僵硬等。PE的常規(guī)篩查包括：動脈血氣分析、心電圖、胸部X線平片、血漿D-二聚體（D-dimer）檢查等，這些基本檢查手段能夠短時間完成并初步疑診PE或排除其他疾病。

PE患者的動脈血氣分析結(jié)果一般表現(xiàn)為：肺通氣/血流比例失調(diào)，表現(xiàn)為低氧血癥、低碳酸血癥、肺泡-動脈血氧分壓差增大。10%～15%的PE患者中這些指標可正常，故動脈血氣改變對PE的診斷僅具有參考價值。70%以上的PE患者表現(xiàn)為心電圖異常，但無特異性。80%PE患者胸片有異常，其中65%表現(xiàn)為肺實變或肺不張，48%表現(xiàn)為胸膜滲出。盡管這些改變不能作為PE的診斷標準，但有助于與其他心肺疾病鑒別。D-二聚體檢測對急性PE的敏感性高，但特異性較低，腫瘤、創(chuàng)傷、心腦血管病等因素均可使D-二聚體升高。所以，D-二聚體＞500 μg/L需高度警惕VTE的可能性，但D-二聚體＜500 μg/L可基本除外PE［6］。

急性PE患者應嚴密監(jiān)護，絕對臥床，保持大便通暢，給予呼吸支持治療。血管活性藥物以去甲腎上腺素、多巴酚丁胺、異丙腎上腺素等為主，并維持體循環(huán)收縮壓在90mmHg以上。若無絕對禁忌癥（6個月內(nèi)有活動性內(nèi)出血或自發(fā)性顱內(nèi)出血），PE患者都應接受溶栓、抗凝治療?？鼓^程中需監(jiān)測凝血功能。新型口服抗凝藥如Xa因子抑制劑—利伐沙班，治療劑量個體差異小，并且無需監(jiān)測凝血功能，單藥治療急性DVT與其標準治療（低分子肝素與華法林合用）療效相當，因此已作為VTE早期抗凝治療首選用藥［7］。

肖建宇主任醫(yī)師（放射科）：PE是臨床嚴重的急癥之一，及時明確的診斷可直接影響患者的治療及預后。螺旋CT（MSCT）對于快速診斷PE具有重要的臨床意義。PE的直接征象為：半月形或環(huán)形充盈缺損，完全梗阻，軌道征等；PE主要間接征象為肺梗死，多發(fā)生肺動脈末梢部位，其他間接征象包括胸腔積液、心包積液、心臟增大膈肌抬高等。與傳統(tǒng)肺動脈造影比較，增強CT對肺栓塞診斷的平均敏感性為90%，平均特異性為92%。最大的優(yōu)點是無創(chuàng)，對急診患者價值大，可有效地指導治療及評價療效。

下肢深靜脈血栓的患者行多層螺旋靜脈血管成像中，可采取直接法和間接法。直接法為從足背靜脈穿刺注入用生理鹽水稀釋的造影劑后進行掃描。間接法為從肘前靜脈穿刺團注非離子型碘對比劑后延遲進行掃描。但直接法有造成栓子脫落的風險，目前提倡足背靜脈直接給藥（降低注射造影劑速度）聯(lián)合間接法檢查可提高診斷率。

忻曉潔主任醫(yī)師（超聲診斷治療科）：髂靜脈及下肢靜脈血栓行多普勒超聲檢查，對于判斷髂靜脈及下肢靜脈有無血栓性病變及其部位、范圍等具有重要臨床價值。下肢靜脈血栓的超聲表現(xiàn)可隨病史的延長出現(xiàn)變化，一般急性期靜脈血栓多呈低回聲，隨著時間推移，回聲逐漸增強；靜脈管腔增粗，有時可見到血栓頭在腔內(nèi)飄浮。隨著病史延長，血栓回聲逐漸增強，慢性期可出現(xiàn)強回聲纖維條索、管壁增厚、管徑縮小、繼發(fā)性靜脈返流等。

下肢靜脈血栓超聲檢查主要采用間斷加壓法。但超聲檢查時需注意如下方面：1）一旦超聲診斷急性期血栓，尤其觀察到自由漂浮血栓時，必須小心操作，以免引起血栓脫落。2）左側(cè)髂靜脈血栓形成較右側(cè)為多，可能與左側(cè)髂總靜脈壓迫綜合征有關。3）小腿深靜脈多為兩條同名靜脈伴行，應全程探查2條血管內(nèi)有無血栓形成。4）小腿肌肉靜脈叢血栓形成臨床常見但容易漏診，當出現(xiàn)小腿脛后及腓靜脈通暢但患者小腿明顯腫脹時，要留意探查。該患者的就診經(jīng)歷提示，在臨床工作中要細心觀察患者VTE發(fā)生的臨床癥狀，做好超聲篩查，盡力做到及早診斷，為下一步治療爭取時間。

劉方主任醫(yī)師（介入治療腫瘤科）：回顧該患者深靜脈血栓診斷及治療歷史，不難發(fā)現(xiàn)介入微創(chuàng)技術(shù)在其中所起的重要作用。目前常用的介入技術(shù)包括：下腔靜脈濾器置入、導管溶栓技術(shù)、靜脈內(nèi)支架成形術(shù)等。目前濾器一般可分為臨時性濾器、永久性濾器、可取出濾器3類［8］。而合并深靜脈血栓的晚期腫瘤患者，臨床上傾向于使用永久性濾器。目前濾器置入的路徑可通過健側(cè)股靜脈、頸內(nèi)靜脈、鎖骨下靜脈或肘前靜脈置入。而通過股靜脈入路置入濾器有增加新生血栓的風險，本科在濾器置入時常規(guī)選擇頸內(nèi)靜脈，一方面操作方便，成功率高，另一方面無需長時間制動，不影響患者生存質(zhì)量及系統(tǒng)抗腫瘤治療。永久性濾器置入后，推薦長期抗凝治療。而需要指出的是，濾器置入只能捕捉致命性大血栓，降低肺栓塞發(fā)生的概率，并不能阻擋小血栓通過。所以，濾器置入后宜進行抗凝溶栓、機械性血栓清除等綜合性治療，可縮短病程提高治療成功率，另一方面也減少阻塞的發(fā)生。靜脈支架成形術(shù)一般推薦在球囊血管成形術(shù)后進行，同時支架置入術(shù)中應維持足量的肝素化。支架置入術(shù)后患者應口服抗凝劑至少6個月，并定期復診。

DVT的介入治療方法較多［9］，常需根據(jù)腫瘤的病理分型和臨床分期選擇使用。幾種方法的綜合性介入治療可提高療效，須堅持介入治療后的長期全身用藥以減少靜脈功能不全的發(fā)生。

邢文閣主任醫(yī)師（介入治療腫瘤科）：VTE是惡性腫瘤常見的并發(fā)癥之一，發(fā)生率為4%～20%，早診、早治能使患者不同程度獲益。DVT根據(jù)解剖部位的不同，可分為中央型、周圍型和混合型。周圍型為小腿肌肉靜脈叢血栓形成，主要特征為突然出現(xiàn)小腿劇痛，患足不能著地踏平、行走時癥狀加重。中央型即髂-股靜脈血栓形成，起病急聚，下肢腫脹，患側(cè)髂窩、股三角區(qū)有疼痛和壓痛，患肢皮溫及體溫均升高。混合型則為全下肢深靜脈血栓形成，主要臨床表現(xiàn)為全下肢明顯腫脹、劇痛，股三角區(qū)、腘窩、小腿肌層都可有壓痛，常伴有體溫升高和脈率加速（股白腫）。如病程繼續(xù)進展，肢體腫脹加重，下肢動脈受壓迫及動脈痙攣，致下肢動脈血供障礙，皮膚溫度明顯降低并呈青紫色（股青腫）。

臨床上DVT也應與急性動脈栓塞、急性下肢彌散性淋巴管炎、淋巴水腫等疾病鑒別。腫瘤合并VTE的治療具有難治性，非腫瘤患者中VTE的復發(fā)率為6.8%，而腫瘤患者的復發(fā)率為20.7%，是非腫瘤患者的3倍左右。并且腫瘤患者5年的DVT復發(fā)率為25%～30%，10年復發(fā)率66%～68%［10］。所以，需要充分重視腫瘤患者合并VTE的高危風險并采取積極有效的治療。可以說，惡性腫瘤合并VTE的治療任重而道遠。

郭志教授、主任醫(yī)師（介入治療腫瘤科）：前面幾位專家，從惡性腫瘤合并VTE的發(fā)病高危因素、臨床表現(xiàn)、診斷、鑒別診斷、預防及治療等方面詳細進行了經(jīng)驗交流。從中可總結(jié)出，對于惡性腫瘤患者，要加強全面的VTE高危風險評估。住院腫瘤患者在沒有出血或者其他抗凝的禁忌癥時應使用藥物預防VTE發(fā)生。接受腫瘤外科手術(shù)者術(shù)前常規(guī)預防用藥，高?；颊咝g(shù)后應繼續(xù)接受4周預防用藥。對于出現(xiàn)臨床疑似癥狀的患者，應盡早診斷明確，并采取綜合治療，盡量避免致死性肺栓塞事件發(fā)生。

3 小結(jié)

VTE是惡性腫瘤常見的棘手并發(fā)癥之一，必須引起高度重視。采用多學科聯(lián)合診療模式，加強多學科間的交流和合作，建立惡性腫瘤合并VTE高、中、低危因素分級標準，充分估計其難治性與復雜性。未雨綢繆，立足于預防，做到早診、早治，盡力避免致死性PE事件的發(fā)生，挽救患者生命，改善患者生存質(zhì)量。

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