肺癌合并抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合癥6例臨床分析

朱丹丹 周大明 張麗靜

低鈉血癥是腫瘤患者常見的電解質(zhì)紊亂并發(fā)癥，為小細(xì)胞肺癌的獨立預(yù)后不良因素。對于腫瘤患者的低鈉血癥大部分是由于抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征（SIADH）引起。相對于其他腫瘤，肺癌更易合并SIADH，尤其是小細(xì)胞肺癌。及早發(fā)現(xiàn)、診斷SIADH對于肺癌的診治、預(yù)后的判斷具有重要意義?，F(xiàn)對6例肺癌伴SIADH患者臨床資料進行分析。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本研究收集2010年6月至2013年12月大慶油田總醫(yī)院收治的6例肺癌伴SIADH患者的臨床資料（表1）。其中小細(xì)胞肺癌4例，非小細(xì)胞肺癌2例。治療前血鈉110～130 mmol/L，部分患者伴有肌無力、神志淡漠。所有患者均行血、尿鈉，血漿、尿液滲透壓檢測。排除高、低容量性低鈉血癥，其他內(nèi)分泌因素所致的低鈉血癥，如腎上腺轉(zhuǎn)移癌或甲狀腺功能減退。此外還應(yīng)排除口服卡馬西平或噻嗪類利尿藥物所致低鈉血癥。

1.2 治療方法

對于2例血清鈉＞125 mmol/L及無癥狀患者給予限制攝水的方法，2例血清鈉為120～125 mmol/L時限制攝水及補充高滲鹽水后血鈉恢復(fù)正常，根據(jù)血鈉水平，補充相應(yīng)3%濃氯化鈉14～24 g；2例血清鈉＜120 mmol/L患者給予限制攝水及補充濃鹽水療效欠佳，給予口服托伐普坦15 mg/d，連服1周治療。

2 結(jié)果

2例血清鈉＞125 mmol/L并且無癥狀的患者給予限制攝水1周后好轉(zhuǎn)；2例患者限制攝水及補充高滲鹽水后血鈉3 d基本恢復(fù)正常；2例血清鈉＜120 mmol/L患者限制攝水及補充濃鹽水療效欠佳患者給予口服托伐普坦1周后，血鈉、血滲透壓等指標(biāo)均恢復(fù)正常水平，肌無力、神志淡漠等癥狀明顯好轉(zhuǎn)。截至2013年12月，出現(xiàn)中重度低鈉血癥的2例小細(xì)胞肺癌、1例肺腺癌患者死亡。1例小細(xì)胞肺癌患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，治療中血鈉水平輕度減低；2例輕度低血鈉癥的鱗癌、小細(xì)胞肺癌患者未發(fā)現(xiàn)腫瘤進展，血鈉正常。

表1 6例肺癌伴SIADH患者臨床資料Table1 Clinical data of six lung cancer patients with SIADH complication

3 討論

低鈉血癥是指血鈉低于135 mmol/L的一種病理生理狀態(tài)［1］，是腫瘤患者常見的離子紊亂，因過量的水在體內(nèi)存留而致鈉離子相對不足造成的。大多數(shù)情況下反映水的排泄障礙，主要是腎臟排水量小于攝入量，但在少數(shù)情況下，低鈉血癥是由水?dāng)z入過多導(dǎo)致。腫瘤患者的低鈉血癥通常是由腫瘤細(xì)胞異位分泌抗利尿激素引起SIADH造成。正常情況下，血管加壓素（AVP）是在下丘腦前部的滲透壓感受器檢測到血漿滲透壓增高，位于頸動脈竇、主動脈弓的壓力感受器檢測到壓力減小，或者是心房和肺靜脈系統(tǒng)的容量感受器感受到容量的減小，促使垂體后葉釋放。AVP激活位于腎集合管細(xì)胞基底膜的AVP受體V2，促進囊泡中水通道蛋白-2從細(xì)胞質(zhì)到頂膜的運動，從而提高頂膜的水滲透性［2］。通過這種機制，AVP促進水的重吸收，從而降低血漿滲透壓。當(dāng)血漿滲透壓低于正常時，AVP的分泌是受到抑制的，但是當(dāng)SIADH發(fā)生時盡管血漿滲透壓低于正常，AVP的分泌不能完全抑制，再加上不受滲透壓控制的異位分泌AVP，血液里AVP相反會持續(xù)升高。SIADH是一種常見于小細(xì)胞肺癌患者正容量性低鈉血癥。低鈉血癥對于SCLC患者是預(yù)后不良的獨立危險因素［3］。有研究［4］提示治療前的低鈉血癥能夠預(yù)測近期生存率，尤其是治療后6個月內(nèi)的生存率。對于血鈉低于130 mmol/L的患者經(jīng)過至少2個周期化療后，血鈉高于135 mmol/L的患者預(yù)后優(yōu)于血鈉仍低于正常的患者。

診斷SIADH可通過檢測血鈉、尿鈉、血漿滲透壓、尿液滲透壓確診：1）低鈉血癥：血清鈉＜135 mmol/L；2）血漿滲透壓降低：血漿滲透壓＜280 mOsm/kg，尿滲透壓大于血漿滲透壓；3）尿鈉＞20 mmol/L；4）臨床上無脫水、水腫；5）心、腎、肝、甲狀腺、腎上腺功能正常。SIADH在SCLC中的發(fā)生率遠(yuǎn)高于其他腫瘤。而其他實體瘤及血液系統(tǒng)惡性腫瘤均有可能導(dǎo)致SIADH。SIADH的病因可能是血管加壓素的異位產(chǎn)生，或者是腫瘤的分泌、抗腫瘤和姑息性治療促進血管加壓的產(chǎn)生或起效。其他可以引起低血容量性低鈉血癥的因素包括腫瘤治療中導(dǎo)致的嘔吐、腹瀉。在腫瘤治療前、中可以通過常規(guī)化驗檢查發(fā)現(xiàn)低鈉血癥，或者通過大多數(shù)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀診斷。

低鈉血癥的治療取決于以下因素：癥狀的嚴(yán)重程度、開始時間、細(xì)胞外液容量狀態(tài)。確切的診斷很重要，因為病因不同治療方式不同，治療錯誤會加重離子紊亂。若低鈉血癥由SIADH導(dǎo)致，對于急癥、重癥患者應(yīng)給予高滲鹽水；對于慢性、無癥狀的低鈉血癥建議限制液體入量的辦法緩慢糾正低鈉血癥。當(dāng)限制液體入量無效時應(yīng)給予藥物治療。目前3種血管加壓素拮抗劑（考尼伐坦，托伐普坦，莫扎伐普坦）應(yīng)用于臨床治療，lixivaptan、satavaptan等新藥正在進行臨床試驗。莫扎伐普坦是一種口服加壓素V2受體拮抗劑，在日本批準(zhǔn)用于癌癥患者異位ADH綜合征的治療，短期（7 d）應(yīng)用，異位ADH綜合征治療患者鈉的濃度顯著增加，相應(yīng)的低鈉血癥癥狀得到改善?？寄岱ヌ故庆o脈給藥的加壓素V1a和V2受體拮抗劑，已被證明能增加與血容量或高容量性低鈉血癥患者血清鈉水平［5］?？诜芫o張素受體-2拮抗劑（托伐普坦）被證實為有效治療SIADH或其他原因?qū)е翧DH異常升高引起的低鈉血癥。托伐普坦通過阻斷AVP在腎臟集合管的作用，促進排水、導(dǎo)致血清鈉水平相應(yīng)升高［6］。有研究［7］表明托伐普坦能夠在4 d內(nèi)快速提高患者的血鈉水平，并且能夠維持30 d以上。一項開放多中心研究［8］表明，重新開始托伐普坦提高血鈉水平，療效不低于初始治療，而且血鈉水平正常穩(wěn)定持續(xù)≥1年。對于大部分不能手術(shù)的Ⅳ期肺癌患者，盡早化療也是控制SIADH所致低鈉血癥的有效方法。有研究［9］表明對于小細(xì)胞肺癌合并的嚴(yán)重SIADH通過連續(xù)口服托伐普坦盡快提高、穩(wěn)定血鈉水平，使患者盡早接受化療；此外口服托伐普坦使可治療的肺癌患者身體耐受性改善、體能狀態(tài)好轉(zhuǎn)，無神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，未出現(xiàn)如輸入高滲鹽水所致的血鈉升高，以及血液高滲導(dǎo)致的腦橋中央髓鞘溶解綜合癥。目前口服托伐普坦多采取15 mg/d，連服4 d，通?？梢杂行У厣哐c水平。通過提高血清鈉水平，改善臨床癥狀及患者預(yù)后，并且對于終末期的患者能夠緩解癥狀，無明顯不良反應(yīng)。其他口服藥物如地美環(huán)素僅能緩慢升高血鈉，療效欠佳。本研究隨訪6例中2例小細(xì)胞肺癌治療后1～3年出現(xiàn)肝臟、腦轉(zhuǎn)移及多發(fā)骨轉(zhuǎn)移且不同程度再現(xiàn)低鈉血癥，因不能耐受化療故予支持治療，補充高濃度氯化鈉溶液，限制液體攝入等治療，血鈉始終未升至正常，血清鈉最低為110 mmol/L，最終并發(fā)多臟器衰竭死亡。提示SIADH的最根本治療還是病因治療，病因無法糾正，低鈉血癥也無法糾正。

本組診斷SIADH的病例考慮與肺癌相關(guān)，但藥物所致SIADH不能忽視，如環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、順鉑、長春瑞濱、非甾體類抗炎藥等均可能造成患者出現(xiàn)SIADH所致的低鈉血癥［10］。因為這類藥物除了刺激AVP的分泌引起SIADH，也可以直接損傷腎小管，影響鈉的重吸收，個別情況下還會導(dǎo)致鹽耗腎病低鈉血癥；同樣腦轉(zhuǎn)移瘤、頭部外傷、腦膜炎或中樞神經(jīng)系統(tǒng)手術(shù)后可能出現(xiàn)腦耗鹽增多造成低鈉血癥［11］。壓力、疼痛、嘔吐也可能引起SIADH。有文獻報道腫瘤合并SIADH亦可能表現(xiàn)為持續(xù)性嗝逆［12］，當(dāng)患者打嗝持續(xù)超過24 h，需要將低鈉血癥列入鑒別診斷。

綜上所述，SIADH通過臨床癥狀、化驗室檢查及時的發(fā)現(xiàn)、診斷最為重要。

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