同步放化療對早期低危宮頸鱗癌術(shù)后生存無優(yōu)勢

于 浩 張琳琳 杜雪蓮 盛修貴

對于術(shù)后具有高危不良預(yù)后因素的早期宮頸鱗狀細(xì)胞癌，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為放療加以鉑類為基礎(chǔ)的化療同步治療能夠提高患者的無瘤生存率和總生存率［1］。但對于具有低危不良預(yù)后因素者，其術(shù)后治療方式爭議較大。初步研究表明，與單純放療比較，以鉑類為基礎(chǔ)的三周療法單純化療并不增加宮頸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險［2］。自2008年2月至2012年3月，本院對術(shù)后伴有≤2個低危不良預(yù)后因素的早期宮頸鱗癌患者，按照治療方式分為單純放療組、化療+后裝治療組、同步放化療組3組，其中化療+后裝治療組采用PEB方案三周療法，同步放化療組采用PF方案治療。比較3組患者的療效和治療相關(guān)不良反應(yīng)，以探討此類患者的最佳手術(shù)后處理方式?，F(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2008年2月至2012年3月山東省腫瘤醫(yī)院婦瘤科共收治經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)，伴有≤2個低危不良預(yù)后因素的早期宮頸鱗癌患者133例。根據(jù)術(shù)后治療方式不同，分為單純放療組、化療+后裝治療組、同步放化療組3組。入組標(biāo)準(zhǔn)：1）臨床分期按照2000年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)前診斷為Ⅰa～Ⅱa期宮頸鱗癌，術(shù)前未行放療或化療；2）行廣泛性子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者；3）術(shù)后病理報告伴有深肌層浸潤（deep stromal invasion，DSI），浸潤深度≥1/2，脈管間隙受累（lymph vascular space involvement，LVSI），低分化（low differentiation，LD）和腫瘤直徑＞4 cm占其1～2項(xiàng)者；4）KPS評分≥70分；5）無放化療禁忌證。其中單純放療組42例，患者年齡26～67歲，中位年齡42歲；化療+后裝治療組47例，患者年齡22～60歲，中位年齡41歲；同步放化療組44例，患者年齡28～59歲，中位年齡40歲。同時伴有2個低危因素者單純放療組15例，化療+后裝治療組17例，同步放化療組19例（表1）。本研究獲所有患者知情同意。

表1 3組低?；颊吲R床病理特征Table1 Clinical and pathological characteristics of patients with low risk factors

1.2 方法

1.2.1 單純放療組 給予盆腔體外照射聯(lián)合后裝治療。盆腔體外照射采用15MV X線，于術(shù)后3～4 w進(jìn)行，盆腔中平面劑量45.0～50.0 Gy/5～6 w。照射野上界為第5腰椎上緣水平，下界達(dá)閉孔窩下緣，兩側(cè)界在真骨盆外1.5～2.0 cm。腫瘤量1.8～2.0 Gy/d，2野/次/d，劑量達(dá)到25.0～30.0 Gy后照射野中間擋鉛4～6 cm，并同時行192Ir一體化后裝治療，黏膜下0.5 cm劑量2.5～3.0 Gy/次，2次/w，后裝治療當(dāng)天不行體外照射，總劑量25.0～30.0 Gy。

1.2.2 化療+后裝治療組 行全身化療聯(lián)合后裝治療。術(shù)后2 w開始行3 w PEB方案化療（順鉑25 mg/m2，第1～3天；依托泊甙70 mg/m2，第1～5天；博萊霉素10 mg/m2，第1～4天），間隔21 d，共4～6周期?；熗瑫r行192Ir一體化后裝治療，黏膜下0.5 cm劑量2.5～3.0 Gy/次，2次/w，總劑量25.0～30.0 Gy。

1.2.3 同步放化療組 體外照射和后裝治療方法同單純放療組。放射治療同時每周給予PF周療方案（順鉑25 mg/m2+5-Fu 1 000 mg/m2），1次/w，共5～6次。

1.3 不良反應(yīng)

不良反應(yīng)包括急性不良反應(yīng)和晚期不良反應(yīng)。化療不良反應(yīng)依據(jù)WHO急性、亞急性不良反應(yīng)分度，放療不良反應(yīng)依據(jù)美國腫瘤放射治療協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）標(biāo)準(zhǔn)評價。

1.4 隨訪

隨訪方式為定期門診復(fù)查+信訪+電話隨訪。治療結(jié)束后1年內(nèi)每1～2個月門診復(fù)查1次，第2到第3年每3個月復(fù)查1次，第3年后每3～6個月復(fù)查1次。復(fù)查內(nèi)容包括全身檢查、盆腔檢查、陰道殘端細(xì)胞學(xué)、盆腔B超、胸片，必要時CT或MRI掃描。隨訪截止日期為2012年9月30日。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，生存率的計算采用Kaplan-Meier法，生存率的比較采用Log-rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果

隨訪時間6～55個月，全組中位隨訪時間為30個月。截止2012年9月30日，失訪6例。其中單純放療組失訪3例，隨訪率92.9%；化療+后裝治療組失訪2例，隨訪率95.7%；同步放化療組失訪1例，隨訪率97.7%。

2.2 3年無疾病生存率和總生存率

3組患者3年無疾病生存率分別為94.0%、93.4%和97.6%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。截至2012年9月30日，單純放療組2例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時間為治療后第20和28個月；化療+后裝治療組3例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時間分別為治療后第2、2和17個月；同步放化療組1例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時間為治療后第9個月。復(fù)發(fā)率分別為4.7%、6.3%和2.3%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。均為盆腔局部復(fù)發(fā)，未見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。3組患者隨訪期內(nèi)均無患者死亡，3年總生存率均為100%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（圖1）。

2.3 急性不良反應(yīng)

急性不良反應(yīng)以骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和肝腎功能損害為主。骨髓抑制主要表現(xiàn)為白細(xì)胞或血小板降低，單純放療組、化療+后裝治療組和同步放化療組Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率分別為2.4%、8.5%和15.9%；胃腸道反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐和腹瀉，3組Ⅲ～Ⅳ度胃腸道反應(yīng)發(fā)生率分別為7.1%、4.3%和11.4%；肝腎功能損害主要表現(xiàn)為生化指標(biāo)異常，3組發(fā)生率分別為0、2.1%和6.8%。3組急性不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為9.5%、16.7%和34.1%，同步放化療組顯著高于單純放療組和化療+后裝治療組（P＜0.05），而單純放療組與化療+后裝治療組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。單純放療組、化療+后裝治療組和同步放化療組Ⅰ～Ⅱ級慢性直腸反應(yīng)發(fā)生率分別為11.9%、4.3%和13.6%；3組Ⅰ～Ⅱ級慢性膀胱反應(yīng)發(fā)生率分別為7.1%、0和11.4%。3組慢性放射性反應(yīng)總發(fā)生率分別為19.0%、4.3%和25.0%，單純放療組和同步放化療組顯著高于化療+后裝治療組（P＜0.05），而單純放療組與同步放化療組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

圖1 3組低?；颊?年無疾病生存率Figure1 Three-year disease-free survival of patients with low risk factors

表2 3組低?；颊咧委熛嚓P(guān)不良反應(yīng)Table2 Complications of patients with low risk factors

3 討論

根據(jù)術(shù)后復(fù)發(fā)危險程度不同，宮頸鱗癌患者的術(shù)后預(yù)后因素可以分為高危不良預(yù)后因素和低危不良預(yù)后因素，其中高危不良預(yù)后因素包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁浸潤和陰道切緣陽性，低危不良預(yù)后因素包括腫瘤低分化、深間質(zhì)浸潤、脈管間隙受累和腫瘤直徑＞4 cm［3-4］。

對于伴有高危不良預(yù)后因素者，同步放化療作為其一線治療方案已為多數(shù)學(xué)者所公認(rèn)［5］。GOG 109/SWOG 87-97研究證實(shí)，與單純放療比較，以鉑類為基礎(chǔ)的同步放化療能顯著提高此類患者的無瘤生存期和總生存率［6］。Mabuchi等［7］研究結(jié)果顯示，對于伴有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁浸潤和陰道切緣陽性等高危不良預(yù)后因素的宮頸鱗癌患者，同步放化療與單純放療3年總生存率分別為88.2%和67.6%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

對伴有低危不良預(yù)后因素者，在術(shù)后治療方式的選擇上仍存在不同的觀點(diǎn)［8-10］。婦科腫瘤組預(yù)后危險評分（GOG risk score）標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)復(fù)發(fā)相對危險度（relative risk），將患者分為低危組（RS＜40）、中危組（RS為40～120）和高危組（RS＞120），其中中危組和高危組3年復(fù)發(fā)率高達(dá)20%和41%，術(shù)后需行放療［11］。Pieterse等［12］在 GOG risk score基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，對于具有深間質(zhì)浸潤、脈管間隙受累和腫瘤直徑＞4 cm其中兩項(xiàng)低危不良預(yù)后因素的患者，放療組5年無瘤生存率和總生存率分別為85%和86%，與未行放療組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。而GOG 92研究結(jié)果顯示，放療盡管能夠降低ⅠB期伴有術(shù)后兩項(xiàng)低危不良預(yù)后因素宮頸鱗癌患者的局部復(fù)發(fā)率和無瘤生存率，但對總生存率卻無改善［13］。

同步放化療固然能起到根治性治療效果，但3種治療措施的疊加應(yīng)用，無疑會增加患者的不良反應(yīng)。由于術(shù)后伴有低危不良預(yù)后因素的患者復(fù)發(fā)率較低，如果只采用1種單純治療方法即能夠達(dá)到很好的降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的目的，無疑會大大減少患者治療后的并發(fā)癥，提高其生活質(zhì)量［14］。Lee等［15］的研究發(fā)現(xiàn)，對于ⅠB期術(shù)后伴有≥2個低危不良預(yù)后因素的宮頸鱗癌患者，術(shù)后單純化療組總生存率達(dá)到94.9%，而其治療相關(guān)并發(fā)癥大多短暫，并且可逆，主要為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)。本研究對Ⅰa～Ⅱa期術(shù)后具有深肌層浸潤、脈管間隙受累、低分化和腫瘤直徑＞4 cm占其中1～2項(xiàng)低危不良預(yù)后因素的早期宮頸鱗癌患者，采用單純放療、化療+后裝治療和同步放化療3種治療方式，結(jié)果顯示3組患者3年無疾病生存率分別為94.0%、93.4%和97.6%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。單純放療組2例復(fù)發(fā)，化療+后裝治療組3例復(fù)發(fā)，同步放化療組1例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率分別為4.7%、6.3%和2.3%，3組比較無顯著性差異。但在治療相關(guān)并發(fā)癥方面，化療+后裝治療組與單純放療組急性不良反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)低于同步放化療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而單純放療組和同步放化療組在晚期放射性反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著性差異，但化療+后裝治療組顯著低于前兩者。

綜上所述，對伴有1～2個低危不良預(yù)后因素的早期宮頸鱗癌患者，行術(shù)后單純體外照射+后裝治療或化療+后裝治療，均能夠取得理想的治療效果，與同步放化療比較，療效相當(dāng)，但治療相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低。但本研究各組樣本量較小、隨訪時間也較短，因此還需要增加樣本量，延長隨訪時間進(jìn)一步觀察。

1 Lee YY,Park W,Huh SJ,et al.Platinum-based combination chemotherapy vs.weekly cisplatin during adjuvant CCRT in early cervical cancer with pelvic LN metastasis[J].Anticancer Res,2013,33(10):4675-4681.

2 Hosaka M,Watari H,Kato T,et al.Clinical efficacy of paclitaxel/cisplatin as an adjuvant chemotherapy for patients with cervical cancer who underwent radical hysterectomy and systematic lymphadenectomy[J].J Surg Oncol,2012,105(6):612-616.

3 Takeshima N,Umayahara K,Fujiwara K,et al.Treatment results of adjuvant chemotherapy after radical hysterectomy for intermediate-and high-risk stageⅠB-ⅡA cervical cancer[J].Gynecol Oncol,2006,103(2):618-622.

4 Huan DENG,Zheng LI,Wenchao LI,et al.Prognosis and Risk Factors of Lymph Node Metastasis Analysis in 314 Patients with Stage Ib to IIa Cervical Cancer[J].Chin J Clin Oncology,2012,29(10),711-714［.鄧 歡,李 政,李文超,等.314例Ib-Ⅱa期宮頸癌預(yù)后及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險因素研究[J].中國腫瘤臨床,2012,29(10),711-714.］

5 Okazawa M,Mabuchi S,Isohashi F,et al.Impact of the addition of concurrent chemotherapy to pelvic radiotherapy in surgically treated stage IB1-IIB cervical cancer patients with intermediate-risk or high-risk factors:a 13-year experience[J].Int J Gynecol Cancer,2013,23(3):567-575.

6 Peters WA 3rd,Liu PY,Barrett RJ 2nd,et al.Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix[J].J Clin Oncol,2000,18(8):1606-1613.

7 Mabuchi S,Morishige K,Isohashi F,et al.Postoperative concurrent nedaplatin-based chemoradiotherapy improves survival in early-stage cervical cancer patients with adverse risk factors[J].Gynecol Oncol,2009,115(3):482-487.

8 Okazawa M,Mabuchi S,Isohashi F,et al.Impact of the addition of concurrent chemotherapy to pelvic radiotherapy in surgically treated stage IB1-IIB cervical cancer patients with intermediate-risk or high-risk factors:a 13-year experience[J].Int J Gynecol Cancer,2013,23(3):567-575.

9 Folkert MR,Shih KK,Abu-Rustum NR,et al.Postoperative pelvic intensity-modulated radiotherapy and concurrent chemotherapy in intermediate-and high-risk cervical cancer[J].Gynecol Oncol,2013,128(2):288-293.

10 Tuipae S,Yanaranop M,Oniem N.Role of adjuvant radiotherapy after radical hysterectomy in node-negative stage IB-IIA cervical cancer with intermediate risk factors[J].J Med Assoc Thai,2012,95(Suppl 3):S117-124.

11 Delgado G,Bundy B,Zaino R,et al.Prospective surgical-pathological study of disease-free interval in patients with stage IB squamous cell carcinoma of the cervix:a Gynecologic Oncology Group study[J].Gynecol Oncol,1990,38(3):352-357.

12 Pieterse QD,Trimbos JB,Dijkman A,et al.Postoperative radiation therapy improves prognosis in patients with adverse risk factors in localized,early-stage cervical cancer:a retrospective comparative study[J].Int J Gynecol Cancer,2006,16(3):1112-1118.

13 Creasman WT,Kohler M,Korte JE.How valid are current cervical cancer prognostic factors that are used to recommend adjunctive radiation therapy after radical surgery[J].Am J Obstet Gynecol,2009,201(3):e1-e3.

14 Kim JH,Choi JH,Ki EY,et al.Incidence and risk factors of lower-extremity lymphedema after radical surgery with or without adjuvant radiotherapy in patients with FIGO stage I to stage IIA cervical cancer[J].Int J Gynecol Cancer,2012,22(4):686-691.

15 Lee TY,Jeung YJ,Lee CJ,et al.Promising treatment results of adjuvant chemotherapy following radical hysterectomy for intermediate risk stage 1B cervical cancer[J].Obstet Gynecol Sci,2013,56(1):15-21.