局部晚期鼻咽癌不同誘導(dǎo)化療方案聯(lián)合同期放化療的臨床研究

張佩娟 鄒進(jìn)軍 萬(wàn)海濤 于 蘭 張 真 韓淑紅

局部晚期鼻咽癌單純放療預(yù)后差，雖然同期放化療已成為局部晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率成為主要治療失敗原因［1］。有研究顯示誘導(dǎo)化療能夠降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率［2］。因此誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療是目前研究的熱點(diǎn)，以期望提高生存率。FP方案是誘導(dǎo)化療的標(biāo)準(zhǔn)方案，但其急性黏膜反應(yīng)明顯，且未能提高患者生存。文獻(xiàn)報(bào)道長(zhǎng)春瑞濱和順鉑對(duì)頭頸部腫瘤有效率高且不良反應(yīng)低，因此采用NP與FP兩種方案誘導(dǎo)化療，聯(lián)合同期放化療治療局部晚期鼻咽癌，觀察兩組的毒性不良反應(yīng)和療效。

材料與方法

1．一般資料:入選標(biāo)準(zhǔn):未行化療、放療、手術(shù)及分子靶向治療;經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為鼻咽癌患者;Ⅲ、Ⅳa、Ⅳb期(2002年AJCC分期);初治患者年齡18～80歲;KPS評(píng)分60～100分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3個(gè)月;肝、腎功能、血液系統(tǒng)功能均正常、心電圖無(wú)明顯異常;自愿簽署知情同意書;愿意接受隨訪。2005年1月～2009年10月收治的局部晚期鼻咽癌患者74例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為NP方案化療組(NP組)和FP方案化療組(FP組)?；颊吣挲g20～67歲，男性56例，女性18例。NP組患者38例，中位年齡45．6歲，F(xiàn)P組患者36例，中位年齡43歲。兩組臨床資料相近，具有可比性，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)(表1)。

表1 兩組局部晚期鼻咽癌患者的臨床資料比較

2．治療方法:(1)誘導(dǎo)化療:兩組均給予誘導(dǎo)化療2周期。NP組采用長(zhǎng)春瑞濱25mg/m2，d1、d8，靜脈滴注，順鉑25mg/m2，d1～d3，靜脈滴注。FP組采用氟尿嘧啶500mg/m2d1～d5，CIV和順鉑25mg/m2，d1～d3，靜脈滴注?；熎陂g給予止吐、保護(hù)消化道黏膜和營(yíng)養(yǎng)支持等治療。所有患者化療前后均檢查血常規(guī)、肝、腎功能、心電圖?；熋?周重復(fù)，2周期后評(píng)價(jià)原發(fā)灶和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶療效，并誘導(dǎo)化療結(jié)束后3周行同期放化療。(2)同期化療:化療于放療第1天開(kāi)始，NP組采用長(zhǎng)春瑞濱 25mg/m2，d1、d8，靜脈滴注，順鉑25mg/m2，d1～d3，靜脈滴注。FP組采用氟尿嘧啶500mg/m2d1～d5，CIV和順鉑25mg/m2，d1～d3，靜脈滴注。兩組均21天為1周期。(3)同期調(diào)強(qiáng)放療:放療前行鼻咽CT，鼻咽和頸部MRI檢查。放療采用直線加速器6MV－X線照射，靶區(qū)定義參考ICRU第50、62號(hào)報(bào)告原則。采用劑量體積直方圖優(yōu)化劑量曲線，使95%PTV接受處方劑量，重要組織器官如眼、脊髓等受照劑量均在耐受范圍內(nèi)。放療采用常規(guī)分割，2Gy/次，1次/日，每周5次，鼻咽部適形調(diào)強(qiáng)放療72～76Gy/36～38f。有局部殘留則γ刀加量5Gy。頸部淋巴結(jié)區(qū)預(yù)防照射量為50Gy/25f，腫大淋巴結(jié)則加量至60～70Gy/30～35f。頸部腫塊＞6cm者放療期間加用高頻熱療2次/周，若仍有淋巴結(jié)殘留則放療結(jié)束3個(gè)月后行頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)。

3．近期療效和不良反應(yīng)評(píng)價(jià):治療期間每周用間接鼻咽鏡檢查鼻咽腫物1次，同時(shí)測(cè)量頸部淋巴結(jié)的消退情況。每?jī)芍芷谶M(jìn)行全面的體格檢查(包括頸部淋巴結(jié)觸診)、頸部彩超檢查及腫瘤病灶測(cè)量。放療前、中、放療后及放療結(jié)束后3個(gè)月，行頭頸部CT/MRT檢查以評(píng)價(jià)客觀療效。采用RESICT標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)近期療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(NC)和進(jìn)展(PD)，有效率(RR)=CR+PR。皮膚和口腔、咽黏膜急性放射損傷采用RTOG分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)?；煵涣挤磻?yīng)按常見(jiàn)術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)3．0版評(píng)價(jià)。

4．隨訪:隨訪采用門診復(fù)查、住院復(fù)查及電話、信函隨訪，前2年每3個(gè)月進(jìn)行1次。以后每半年1次。復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、頭頸部CT/MRI、頸腹部彩超、X線胸片、纖維鼻咽鏡、骨ECT(遠(yuǎn)處高危者)并記錄不良反應(yīng)。治療后定期隨訪，計(jì)算3年生存率、無(wú)瘤生存率、無(wú)局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率及無(wú)轉(zhuǎn)移生存率。

5．統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:生存期為化療開(kāi)始至死亡或末次隨訪時(shí)間，末次隨訪時(shí)仍存活者生存時(shí)間計(jì)算截尾值。統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)處理采用SPSS 13．0軟件包，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。生存率采用Kaplan－Meire法，Log－rank檢驗(yàn)，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1．治療完成情況:74例患者均完成兩周期誘導(dǎo)化療及同步放化療。其中NP組3例患者完成兩個(gè)周期同期化療，35例患者完成3個(gè)周期同步化療。FP組5例患者完成兩個(gè)周期同期化療，31例患者完成3個(gè)周期同步化療。NP組2例，F(xiàn)P組8例同期化療延遲時(shí)間＞1周，NP組2例，F(xiàn)P組5例同期化療延遲時(shí)間＞兩周，兩組病例化療依從性比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2．近期療效:同期放化療后3個(gè)月，評(píng)價(jià)療效，兩組有效率均為100%。(1)鼻咽部腫瘤緩解情況:NP組CR36例，PR 2例，F(xiàn)P組CR 32例，PR 4例。兩組的鼻咽部腫瘤完全緩解率分別為94．7%、88．9%(P＞0．05)。NP組N0患者3例，F(xiàn)P組N0患者2例，參加區(qū)域淋巴結(jié)療效評(píng)估患者分別為35例和34例。(2)區(qū)域淋巴結(jié)緩解情況:NP組CR 33例，PR 2例，F(xiàn)P組CR 30例，PR4例，兩組的區(qū)域淋巴結(jié)完全緩解率分別為 94．3%、88．2%(P ＞0．05)。兩組近期療效相似，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3．生存率:隨訪時(shí)間5～60個(gè)月，中位隨訪46個(gè)月，隨訪至2012年10月。兩組隨訪率100%。NP組和FP組3年總生存率、無(wú)瘤生存率、無(wú)局部、區(qū)域復(fù)發(fā)生存率、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別為 84．2%(32/38)和 75．0%(27/36)(P ＞0．05)、71．1%(27/38)和 61.1%(25/36)(P ＞ 0.05)、89.5%(34/38)，88．9%(32/36)(P ＞ 0．05)和81.6%(31/38)和 72．2%(26/36)(P ＞0．05)。

4．不良反應(yīng):兩組常見(jiàn)的不良反應(yīng)主要是血液學(xué)毒性、消化道反應(yīng)、皮膚黏膜反應(yīng)和肝損傷。NP組患者的惡心嘔吐、黏膜反應(yīng)明顯低于FP組，血液學(xué)毒性、皮膚炎及肝損傷兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2 兩組患者不良反應(yīng)比較

討 論

70%鼻咽癌診斷時(shí)已是局部晚期，綜合治療是晚期鼻咽癌的主要治療手段［3］。同步放化療是局部晚期鼻咽癌目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，多項(xiàng)臨床研究顯示同步放化療較單純化療及單純放療能提高患者的生存率［4，5］。但同步放化療后的局部晚期鼻咽癌患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高達(dá)36%以上，已成為治療失敗的重要因素［6］。目前多項(xiàng)隨機(jī)臨床研究均顯示了誘導(dǎo)化療可消滅遠(yuǎn)處微小轉(zhuǎn)移灶，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率［7］，而且已有Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療可使局部晚期鼻咽癌患者生存獲益［8］。因此誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療成為局部晚期鼻咽癌新的研究熱點(diǎn)，期望降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，提高患者生存。FP方案是目前鼻咽癌常用的誘導(dǎo)化療方案，但5－FU化療后多數(shù)患者黏膜反應(yīng)明顯，聯(lián)合放療時(shí)患者口腔黏膜損傷加重，導(dǎo)致患者耐受性及臨床依從性降低，且未提高患者總生存。近年來(lái)TP方案誘導(dǎo)化療取得了較PF方案更高的有效率，但其血液學(xué)毒性發(fā)生率明顯升高［9］。Chua等［10］使用 TP 方案治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌，78．9%的患者出現(xiàn)4度中性粒細(xì)胞減少。因此需進(jìn)一步探索新的有效且患者耐受性好的誘導(dǎo)及同期化療方案。長(zhǎng)春瑞濱單藥對(duì)頭頸部腫瘤的有效率高達(dá)30%，長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑治療鼻咽癌的有效率為71．4%，而且對(duì)FP方案治療失敗的病例有效率達(dá)41%［11］。本研究采用NP與FP兩種方案誘導(dǎo)化療+同期放化療治療局部晚期鼻咽癌，結(jié)果顯示NP組及FP組誘導(dǎo)化療后及同期放化療后的有效率均為100%，兩組患者腫瘤完全緩解率相似，近期療效比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0．05)。NP組和FP組的3年總生存率、無(wú)瘤生存率、無(wú)局部、區(qū)域復(fù)發(fā)生存率及無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為84．2%和75．0%、71．1%和61．1%、89．5% 和 88．9%、81．6% 和 72．2%，兩組結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。

本研究中兩組常見(jiàn)不良反應(yīng)是血液學(xué)毒性、消化道反應(yīng)、皮膚黏膜反應(yīng)和肝損傷。NP組的惡心、嘔吐、黏膜反應(yīng)NP組明顯低于FP組，尤其是Ⅲ～Ⅳ度反應(yīng)。在血液學(xué)毒性、皮膚炎及肝損傷方面兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在治療完成情況方面，兩組患者均完成兩周期誘導(dǎo)化療(P＜0．05)。在同期放化療中，NP組化療依從性好于FP組。FP組的Ⅲ度以上的惡心嘔吐、黏膜反應(yīng)明顯導(dǎo)致患者化療延遲，臨床治療依從性下降。NP組的Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低21%，血小板降低5．3%，與FP組相似，血液學(xué)毒性不良反應(yīng)明顯低于文獻(xiàn)報(bào)道的TP方案［9］。

適形調(diào)強(qiáng)放療是近年廣泛應(yīng)用于頭頸部腫瘤尤其是鼻咽癌的放療新技術(shù)。IMRT與常規(guī)二維放療及3DCRT相比，具有適形度高，物理劑量分布優(yōu)勢(shì)，最大限度的提高了腫瘤控制率，且能降低周圍正常組織的照射劑量，有效保護(hù)唾液腺、皮膚、黏膜和其他鄰近正常組織［12］。本研究中應(yīng)用IMRT的NP組和FP組的3年局部控制率分別為89．5%和88．9%，均較常規(guī)放療高。兩組患者Ⅲ～Ⅳ度的黏膜炎發(fā)生率為13．2%和33%，較常規(guī)二維放療明顯減少。汪曉潔等［13］采用FP方案誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療治療局部晚期鼻咽癌的Ⅲ～Ⅳ度的口腔黏膜炎發(fā)生率為38．1%高于本研究中FP組的33%，主要原因可能與采用放療技術(shù)不同有關(guān)。

本研究結(jié)果表明，NP方案誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療，取得了較好的療效3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為87.1%，3年總生存率為82．3%，高于文獻(xiàn)報(bào)道的單純放療或同步放化療［14，15］。NP方案誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療的3年總生存率、無(wú)瘤生存率、無(wú)局部、區(qū)域復(fù)發(fā)生存率及無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率結(jié)果均高于FP方案，其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與入組病例數(shù)較少有關(guān)。NP方案誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療的不良反應(yīng)較FP方案輕，較氟尿嘧啶類、紫杉類藥物的腹瀉、口腔炎和黏膜炎等毒不良反應(yīng)輕，患者耐受性及臨床依從性較好。

綜上所述，NP方案誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療治療局部晚期鼻咽癌的臨床療效及生存率與PF方案相似，毒不良反應(yīng)較低，患者臨床依從性好，是值得進(jìn)步擴(kuò)大病例數(shù)，進(jìn)行多中心的隨機(jī)研究來(lái)探索和證實(shí)。

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