維生素D與結締組織病

齊海宇 段 婷 陰赪宏

維生素D不僅調節(jié)鈣磷代謝，還具有其他一些廣泛、重要的生理功能，其中維生素D的免疫調節(jié)作用已成為目前研究的熱點。低水平維生素D與多種自身免疫病(如1型糖尿病、多發(fā)性硬化)發(fā)生有關。而目前已經(jīng)證實系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎、白塞病、系統(tǒng)性硬化癥、混合性結締組織病等結締組織病在某種程度上與維生素D水平下降有關［1］。本研究就維生素D與結締組織病的相關研究進展綜述如下。

一、維生素D的代謝和免疫調節(jié)活性

維生素D有兩類，維生素D3和維生素D2。維生素D有40余種代謝產物，其中發(fā)揮生物活性作用的主要是1，25(OH)2D3。維生素D3可以從食物中攝取，但80%～90%由皮膚中的7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射異構成無生物學活性的維生素D3，再經(jīng)肝細胞線粒體內的25-羥化酶系羥化形成25-(OH)D3，其可與α球蛋白結合，是維生素D3在血液循環(huán)中的主要貯存形式。25-(OH)D3轉運到腎臟后，被近端腎小管上皮細胞線粒體1α-羥化酶羥化，轉變?yōu)榫S生素 D3的活性形式，即 1，25(OH)2D3。1，25(OH)2D3主要是通過與靶器官組織細胞核上的維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)結合發(fā)揮其生物學作用。1，25(OH)2D3的免疫調節(jié)活性使其對慢性感染(如結核)、腫瘤(如乳腺癌)和自身免疫性風濕性疾病均具有一定防護作用，原因在于其能通過增強單核-吞噬細胞的抗菌活性和抗原遞呈作用促進固有免疫，通過抑制T和B淋巴細胞的功能而抑制獲得性免疫［2］。

二、維生素D與結締組織病

1．維生素D與類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA):(1)維生素D與RA疾病活動性:臨床研究證實，RA患者普遍存在維生素D水平下降，并且與RA疾病活動性有關。Welsh等［3］對連續(xù)納入的170名RA患者進行血25(OH)D水平的測定，39%存在25(OH)D缺乏(＜15ng/ml)，37%存在25(OH)D不足［(15～25)ng/ml］。在校正季節(jié)性差異后進行多因素分析，僅有血沉(P=0．003)和體重指數(shù)(P=0．037)與25(OH)D水平呈負相關。但也有一些研究認為維生素D水平與RA疾病活動性及炎癥標志物無關。對499例活動性RA患者(年齡18～85歲)的調查中，將25(OH)D＜20ng/ml定義為維生素D缺乏，結果表明維生素D缺乏的患者并不具有更高的DAS28評分，維生素D與RA疾病活動性、炎癥標志物無關，基線維生素D水平與RA患者對治療的反應或影像學進展之間并無聯(lián)系［4］。在對1210例未罹患RA受試者的調查中，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性或RF陽性(指免疫比濁法測定RF-IgM、RF-IgG、RF-IgA，其中至少兩項陽性)者76例，與154例自身抗體陰性受試者相比，兩組之間25(OH)D的濃度并無差異(校正 OR=1．23，95%CI:0．93 ～1．63);提示維生素D濃度與RA高風險人群中自身抗體產生無關［5］。(2)1，25(OH)2D3抑制 RA 滑膜炎:TNF- α是RA滑膜炎癥反應的關鍵細胞因子，能夠通過刺激滑膜成纖維細胞增生、誘導IL-6、GM-CSF、趨化因子以及基質金屬蛋白酶和前列腺素的產生等機制導致滑膜增殖、軟骨侵蝕和全身性的炎癥反應。1，25(OH)2D3對外周血單核細胞分泌的TNF-α無作用，其僅能通過作用于記憶T細胞進而限制TNF-α的生成［6］，而RA滑膜內T細胞多攜帶記憶T細胞的表型。短期(4個月)應用TNF-α阻斷劑治療，雖然能夠明顯改善患者DAS28評分，卻并不能提高外周血中25(OH)D水平［3］。研究已經(jīng)證實Th17細胞參與介導了RA滑膜炎的發(fā)生發(fā)展，1，25(OH)2D3能夠影響小鼠Th17細胞因子的表達和功能［7］。而對于健康人T細胞，1，25(OH)2D3能夠抑制IL17A和IFN-γ生成，促進IL-4和IL-10產生;對于早期RA患者，1，25(OH)2D3還能直接作用于其記憶T細胞，減少 Th17 細胞相關細胞因子［6］。并且，1，25(OH)2D3能夠顯著抑制RA滑膜成纖維細胞自分泌IL-17A和滑膜組織增殖，與單一治療相比，聯(lián)合應用1，25(OH)2D3和TNF-α阻斷劑能夠產生明顯疊加作用，既能抑制Th17細胞活性，又能抑制滑膜炎癥［8］。提示VDR信號活化對TNF中和作用可能使活性維生素D在治療RA等一些Th17介導的炎癥性疾病方面發(fā)揮潛力。

2．維生素D與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythaematosus，SLE):(1)維生素D與SLE疾病活動性:SLE患者普遍存在維生素D水平下降。關于低水平維生素D對SLE患者生理和臨床表現(xiàn)的影響尚不完全清楚，有關這方面的前瞻性研究也很有限。但大部分橫斷面研究認為25(OH)D水平與SLE疾病活動性呈負相關。Sakthiswary等［9］對2000～2012年以英文發(fā)表的SLE與維生素D研究的系統(tǒng)綜述中，總共納入22項研究，大多數(shù)為觀察性研究(95．5%)和橫斷面研究(90．9%)，其中15項研究觀察了維生素D與SLE疾病活動性之間的關系，10項研究(包括3項規(guī)模最大的研究)均認為二者存在負相關。在我國對290例SLE患者的橫斷面研究中，94%為女性，患者年齡 38．9±13．1歲，病程 7．7±6．7 年，其中78%患者有臨床或血清學狼瘡活動表現(xiàn)［10］。277例(96%)患者存在維生素D不足［25(OH)D＜30ng/ml］，77例(27%)患者存在維生素D缺乏［25(OH)D＜15 ng/ml］。25(OH)D水平與SLE疾病活動度評分(SLEDAI)(β =-0．19，P=0．003)呈負相關。Ben-Zvi等［11］研究中連續(xù)納入198例SLE患者，同樣證實維生素D缺乏的程度與疾病活動度呈負相關(r=-0．234，P=0．002)。Abou-Raya 等［12］對 267 例SLE的調查中，基線時維生素D不足［25(OH)D在10～30ng/ml范圍內］和維生素D缺乏［25(OH)D＜10ng/ml］者分別占69%和39%，且25(OH)D水平更低的患者具有更高的SLEDAI。

也有研究認為25(OH)D水平與SLE疾病活動性無關。巴西一項對159例SLE患者的橫斷面研究中，維生素D不足［25(OH)D ＜30ng/ml］和維生素D缺乏［(25(OH)D ＜20ng/ml)］的比例分別為37．7%和8．2%，25(OH)D與SLE疾病活動性評分、病程、日照、維生素D補充劑或應用糖皮質激素無關［13］。對兒童SLE的研究顯示，低水平的25(OH)D與SLE患兒的蛋白尿和尿維生素D結合蛋白有關，而排除有蛋白尿的受試者，發(fā)現(xiàn)血25(OH)D水平與SLE疾病活動性無關［14］。羥基氯喹能夠治療維生素D不足，維生素D不足與疲勞程度有關，但與SLE病情嚴重度無關［15］。(2)1，25(OH)2D3對 SLE 的免疫調節(jié)作用:樹突狀細胞(dendritic cells，DCs)是 1，25(OH)2D3發(fā)揮免疫調節(jié)作用的主要靶點。1，25(OH)2D3能夠抑制DC分化和成熟，下調主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex，MHC)-Ⅱ類分子、共刺激信號分子(如 CD40、CD80、CD86)的表達，減少DCs分泌IL-12，刺激IL-10生成，促使DCs凋亡，進而抑制T細胞活化。臨床研究證實，補充維生素D能抑制DCs細胞的成熟和活化，有助于重建SLE患者的免疫穩(wěn)態(tài)［11］。

維生素D對B淋巴細胞及免疫球蛋白產生具有調節(jié)作用，在SLE發(fā)病和自身抗體生成過程中發(fā)揮重要作用。最近研究表明，1，25(OH)2D3能夠對B細胞平衡發(fā)揮直接作用。1，25(OH)2D3能夠抑制活化的B細胞增殖，誘導其凋亡。對32名美國女性SLE患者血清標本檢測發(fā)現(xiàn)，與ANA陰性對照組相比，維生素 D缺乏［25(OH)D＜20ng/ml］在 SLE患者中更普遍［16］。與B細胞低度活化者相比(24．2±3．9ng/ml)，B細胞高度活化患者血25(OH)D水平更低［(17．2 ±5．1)ng/ml，P=0．009］。與維生素 D水平正常患者相比，低水平維生素D患者血清IFN-α活性更高。

3．維生素D與其他結締組織病:(1)系統(tǒng)性硬化癥(systemic scleroderma，SSc):SSc患者皮膚組織纖維化與維生素D水平有關。歐洲一項研究中對327例SSc患者和141例正常對照組的血清標本進行檢測，SSc患者維生素 D濃度(13．5 ±9．0ng/ml)明顯低于正常對照組(21．6 ± 9．7ng/ml，P ＜ 0．001)［17］。皮膚受累與維生素D濃度呈負相關，Rodnan皮膚評分在10分及以下患者(11例)維生素D濃度為17．7±10．4ng/ml，而10分以上患者(28例)維生素D濃度為8±10．1ng/ml。(2)原發(fā)干燥綜合征(primary sjogren syndrome，pSS):低水平維生素D可能與pSS患者罹患周圍神經(jīng)病變和淋巴瘤有關。Agmon-Levin等［18］的調查顯示，176例pSS患者和163例正常對照組的維生素 D水平分別為21．2±9．4 ng/ml和22．4±10 ng/ml，其中23%的SS患者診斷為周圍神經(jīng)病，與未患周圍神經(jīng)病者相比(22．6±8ng/ml)，這些患者維生素 D 水平較低(18．6±5．5ng/ml，P=0．040)。4．3%pSS患者被診斷為淋巴瘤，與未患淋巴瘤患者相比(22±8ng/ml)，pSS合并淋巴瘤患者的維生素 D 水平更低(13．2 ±6．25ng/ml，P=0．030)。(3)白塞病(Behcet's disease，BD):維生素D是調節(jié)BD患者T淋巴細胞的重要因素。在活動期BD患者中，維生素D水平與CRP和ESR相關，25(OH)D水平與Treg細胞數(shù)目呈明顯正相關(r=0．640，P=0．002)，而與 IFN- α/IL-4(Th1/Th2)比值呈負相關(r=-0．599，P=0．005)，這提示低水平的維生素D與Treg細胞減少有關，并使Th1/Th2平衡偏向Th1細胞［19］。(4)混合性結締組織病(multiple connective tissue disease，MCTD):維生素D水平降低同樣也存在于MCTD患者中，并且與MCTD心血管事件有關。Hajas等對125名女性MCTD患者以及48名與其年齡和性別匹配的健康對照組維生素D水平進行比較，MCTD 組維生素 D 水平明顯(26．16±13．50ng/ml)低于正常對照組 (34．92 ± 9．64ng/ml，P ＜0．001)。并且維生素D水平與血清中IL-6(P＜0．001)、IL-23(P=0．011)、IL-10(P=0．033)、血栓調節(jié)蛋白(P=0．001)和內皮素(P=0．033)呈負相關。低水平的維生素D與頸動脈內膜厚度(P＜0．001)、纖維蛋白原(P=0．010)、總膽固醇(P=0．042)和載脂蛋白ApoA1(P=0．004)顯著相關。在各種臨床癥狀中，MCTD心血管系統(tǒng)受累與維生素D呈顯著負相關(P＜0．001)。該研究結果提示低水平維生素D與炎癥指標和脂代謝異?？赡芄餐l(fā)了心血管事件的發(fā)生。

在不同研究中，盡管定義維生素D缺乏或不足的標準不盡相同，但均證實與正常人群相比，結締組織病患者普遍存在維生素D水平下降。對于結締組織病患者，適當補充維生素D是有益的，其臨床意義不僅在于改善骨代謝，還可能發(fā)揮免疫調節(jié)作用。一項SLE隨機安慰劑對照研究中，維生素D3治療組(口服骨化三醇，2000U/d，治療12個月)炎癥標志物和SLEDAI明顯改善，提高維生素D水平可以減輕炎癥，改善 SLE 臨床預后［12］。

低水平維生素D對結締組織病特別是SLE和RA臨床表現(xiàn)包括疾病活動性、自身抗體生成及炎癥標志物水平的影響，目前的研究結果也不完全一致，這可能與不同研究納入的人群特征、維生素D測定方法和判定標準等因素存在差異有關，例如，一項對SLE的大規(guī)模隊列研究顯示，25(OH)D水平與種族、季節(jié)、血肌酐和糖皮質激素使用量均有關，部分研究還認為SLE的心血管危險因素如胰島素抵抗、高血壓、高膽固醇血癥均與維生素D水平下降有關［9］。但還需要進行前瞻性、設計嚴謹?shù)拇髽颖狙芯刻接懢S生素D對結締組織病病情的影響，為維生素D治療結締組織病進一步提供循證醫(yī)學證據(jù)。

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