生物力學(xué)模型在醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用與展望

文彬 鄧鑫

生物力學(xué)成為一門(mén)獨(dú)立學(xué)科，雖然在20世紀(jì)60年代才出現(xiàn)，但它所涉的內(nèi)容，卻是古老的話題。伽利略利用擺長(zhǎng)模擬人的脈搏率，用與脈搏合拍的擺長(zhǎng)來(lái)表達(dá)脈搏率，希爾因肌肉力學(xué)的研究成就獲得諾貝爾獎(jiǎng)等，這些科研成果的取得均與力學(xué)模型密切相關(guān)。近年生命工程學(xué)(基因材料學(xué)、組織工程學(xué)，電子信息學(xué)等)廣泛應(yīng)用于生物力學(xué)、科學(xué)、可靠的生物力學(xué)模型在醫(yī)學(xué)研究應(yīng)用等領(lǐng)域獲得了更加廣闊的發(fā)展前景，推動(dòng)生物醫(yī)學(xué)工程邁向新高度。

一、生物固體力學(xué)研究走向微觀化

生物力學(xué)在醫(yī)學(xué)研究的誕生尤側(cè)重生物固體力學(xué)研究，該領(lǐng)域目前仍備受關(guān)注。骨關(guān)節(jié)組織是人體最大的固態(tài)物質(zhì)，研究力學(xué)改變對(duì)骨關(guān)節(jié)生長(zhǎng)、發(fā)育、重建的影響意義重大，我國(guó)在該領(lǐng)域取得了豐碩的成果。Wang等［1］應(yīng)用CT計(jì)算機(jī)三維重建技術(shù)，分析了中國(guó)南方正常人群的下肢力線，為定制型人工膝關(guān)節(jié)假體模型的安裝和設(shè)計(jì)提供了理論依據(jù)。Guo等［2］通過(guò)建立精細(xì)的腕管三維有限元應(yīng)力分析模型，分析了腕橫韌帶的生物力學(xué)特性，通過(guò)計(jì)算分析腕管松解術(shù)對(duì)腕骨運(yùn)動(dòng)的影響，為腕管綜合征的臨床手術(shù)、術(shù)后康復(fù)等提供了相關(guān)可靠的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。目前生物力學(xué)已成為口腔正畸醫(yī)學(xué)的重要理論及臨床技術(shù)基礎(chǔ)，近年三維有限元分析及計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)與制造(CAD/CAM)技術(shù)得以在口腔微種植支抗的定位中發(fā)展，預(yù)示口腔正畸學(xué)走向微觀化，廣泛應(yīng)用于隱形矯治器制造，為臨床應(yīng)用微種植釘支抗移動(dòng)牙齒提供了可靠實(shí)驗(yàn)依據(jù)，使得正畸治療進(jìn)入一個(gè)更加舒適、美觀、快捷、有效、安全的時(shí)代［3，4］。此外眼部的微觀力學(xué)研究也得到進(jìn)一步發(fā)展，Huang等［5］通過(guò)研究眼部力學(xué)行為，發(fā)現(xiàn)蝕變的膠原蛋白在房水流出過(guò)程中會(huì)改變周圍器官組織及增加房水流出阻力，導(dǎo)致眼內(nèi)壓(IOP)的波動(dòng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)膠原蛋白的突變?cè)谠记喙庋鄣陌l(fā)病中扮演重要角色。

二、微觀生物力學(xué)模型的構(gòu)建是近期研究焦點(diǎn)

1．生物流體力學(xué)研究經(jīng)久未衰:生物流體力學(xué)的研究可追溯到17世紀(jì)，英國(guó)生理學(xué)家哈維根據(jù)流體力學(xué)中的續(xù)性原理，從理論上論證了血液循環(huán)的存在。生理學(xué)家黑爾斯測(cè)量了馬的動(dòng)脈血壓，解釋了心臟泵出的間歇流如何轉(zhuǎn)化成血管中的連續(xù)流，引進(jìn)了外周阻力概念。當(dāng)前血液流變學(xué)的發(fā)展特點(diǎn)，即從原來(lái)側(cè)重血液黏度與血漿黏度的觀點(diǎn)轉(zhuǎn)為重視血液、血流與血管壁的相互作用等微觀生物力學(xué)［6，7］?；诖藯罱鹩械龋?］通過(guò)三維重構(gòu)技術(shù)實(shí)現(xiàn)了真實(shí)人體主動(dòng)脈弓模型的血流動(dòng)力學(xué)數(shù)值模擬分析，運(yùn)用計(jì)算流體力學(xué)研究方法獲得了主動(dòng)脈弓內(nèi)血流在心動(dòng)周期內(nèi)不同時(shí)刻的壁面壓力、流線分布、壁面切應(yīng)力等血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，最終確立的三維模型為進(jìn)一步研究血流動(dòng)力學(xué)奠定了基礎(chǔ)。流體剪切力對(duì)血管壁的形態(tài)及功能結(jié)構(gòu)具有重要影響已經(jīng)得到較多證實(shí)［9，10］。因此，構(gòu)建此方面的力學(xué)模型，將對(duì)研究血管的重朔及血管生物反應(yīng)器起著重要作用。黃艷等［11］通過(guò)研究流體剪切應(yīng)力與心肌細(xì)胞裂解液聯(lián)合應(yīng)用對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞心肌向分化的影響，結(jié)果表明剪切應(yīng)力與心肌細(xì)胞裂解液聯(lián)合應(yīng)用可誘導(dǎo)BMSCs分化為心肌樣細(xì)胞，為科研和臨床應(yīng)用提供種子細(xì)胞，有助于今后生物反應(yīng)器的合理設(shè)計(jì)。姜宗來(lái)［12］通過(guò)對(duì)高血壓和低切應(yīng)力誘導(dǎo)下的血管重建研究也取得了巨大碩果，得出低切應(yīng)力可能通過(guò)抑制Rho－GDI alpha在平滑肌細(xì)胞(VSMCs)的表達(dá)，促進(jìn)VSMCs遷移和凋亡，從而誘導(dǎo)血管重建。通過(guò)對(duì)流體力學(xué)的微觀研究，從更深層次上揭示正常生理活動(dòng)及疾病的發(fā)病機(jī)制，為研究微循環(huán)系統(tǒng)疾病開(kāi)拓新的思路。

2．細(xì)胞力學(xué)－信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制成為當(dāng)前微觀力學(xué)研究核心:細(xì)胞是生命活動(dòng)的基本單元，研究細(xì)胞力學(xué)行為，核心研究細(xì)胞感受力學(xué)刺激(細(xì)胞黏附、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制和變形)，并且將力學(xué)刺激傳遞和轉(zhuǎn)化為化學(xué)信號(hào)和生物學(xué)效應(yīng)，使之適應(yīng)環(huán)境改變成為近期研究的焦點(diǎn)［13］。Gautam 等［14］研究發(fā)現(xiàn)跨膜蛋白整合素在細(xì)胞黏附斑內(nèi)是一種對(duì)力敏感的蛋白，較細(xì)微的力學(xué)失衡均會(huì)導(dǎo)致蛋白構(gòu)型改變，通過(guò)影響自身活性和親和力，從而改變細(xì)胞－細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間的黏附行為。Hu等［15］研究了細(xì)胞間的間隙連接和ATP在鈣傳遞過(guò)程中的作用，運(yùn)用微模式化及流動(dòng)腔對(duì)細(xì)胞施加流體剪切力的方法，結(jié)果胞間間隙連接并非胞間鈣傳遞的必需路徑，此類模型的研究成果加深了對(duì)細(xì)胞鈣響應(yīng)及信號(hào)傳遞的理解?；诹W(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方式，有報(bào)道在力學(xué)環(huán)境改變下，離子通道蛋白構(gòu)型也隨之改變，最終影響到細(xì)胞力敏感離子通道及離子通道對(duì)離子的傳導(dǎo)率，最終使離子順利通過(guò)離子通道，實(shí)現(xiàn)力信號(hào)向化學(xué)信號(hào)的轉(zhuǎn)化，進(jìn)而完成生物力學(xué)行為［16］。

三、構(gòu)建生理特性的力學(xué)模型是今后發(fā)展方向

微觀生物力學(xué)模型的發(fā)展為生物力學(xué)的發(fā)展帶來(lái)了新契機(jī)，但單細(xì)胞、單基因的微觀力學(xué)研究仍是主導(dǎo)，較少綜合考慮機(jī)體生理狀況及力學(xué)環(huán)境的影響。因此建立宏觀表征和微觀過(guò)程相統(tǒng)一，綜合考慮社會(huì)、心理、環(huán)境因素的整體－系統(tǒng)動(dòng)力模型，考察其功能狀態(tài)成為今后發(fā)展的任務(wù)。骨科移植技術(shù)在此領(lǐng)域處于前沿，目前復(fù)合骨移植替代物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床中已得到廣泛應(yīng)用［17，18］。雖然與自體骨皮質(zhì)移植物仍存在一定差距，目前沒(méi)有哪種復(fù)合骨移植替代物可以完全將骨生長(zhǎng)因子、促成骨細(xì)胞、移植骨支架和骨的生物力學(xué)作用融合，但復(fù)合骨移植替代物模型在構(gòu)建過(guò)程中考慮了移植骨的誘導(dǎo)性(形成新骨的能力)，骨傳導(dǎo)性(新骨的支架)，成骨作用(成骨細(xì)胞來(lái)源)等正常骨的生理特性，復(fù)合骨移植替代物所存在缺陷正慢慢得到解決，相信今后定能構(gòu)建出合乎人體骨性特征、生物相容性好及生物力學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的復(fù)合骨替代物。國(guó)際上數(shù)字化虛擬模型人的建立正成為世界強(qiáng)國(guó)研究焦點(diǎn)，其將生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究的精細(xì)定量化與力學(xué)的模型數(shù)字化有機(jī)結(jié)合，構(gòu)建完整的人體生物力學(xué)系統(tǒng)，該系統(tǒng)可以模仿人體的各種運(yùn)動(dòng)行為和操作行為，當(dāng)前國(guó)際研究已經(jīng)從物理人階段步入了生理人階段，其較好的融入了部分人體生理特性的元素，建立了具有特定生理功能的數(shù)字化人模型［19］。這個(gè)模擬平臺(tái)將會(huì)不斷完善、成熟，成為國(guó)內(nèi)外發(fā)展的方向標(biāo)。近年來(lái)所開(kāi)展的的不同應(yīng)力對(duì)骨髓間質(zhì)干細(xì)胞心肌向、骨向分化的力學(xué)模型正是利用組織工程反應(yīng)器、細(xì)胞力學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)及一系列細(xì)胞力學(xué)實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)，模擬近生理脈動(dòng)流及動(dòng)脈組織為主的生理力學(xué)環(huán)境，研制了可提供近生理力學(xué)環(huán)境的心肌組織工程反應(yīng)器及動(dòng)－靜態(tài)壓縮－剪切灌注的軟骨組織工程反應(yīng)器的力學(xué)模型［20］。這些力學(xué)模型研究的一個(gè)趨勢(shì)化正是沿著建立一個(gè)可具人體生理特性的智能型空間生物艙平臺(tái)發(fā)展，而且這方面的研究必將成為世界研究趨勢(shì)。

四、力學(xué)模型不足及解決方案

生物力學(xué)模型終究是探討生物體的力學(xué)性質(zhì)與其功能特點(diǎn)之間的關(guān)系。人作為一個(gè)特殊生命體，易受組織代謝及所生存的力學(xué)環(huán)境諸多因素調(diào)控。而細(xì)胞生長(zhǎng)于多種胞外基質(zhì)包繞的微環(huán)境中，研究表明細(xì)胞微環(huán)境的力學(xué)性質(zhì)對(duì)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)或功能都具有較大的影響［21］。因此模型的構(gòu)建仍存在眾多不足之處，而且不同時(shí)期，不同生理、病理狀態(tài)下，生物力學(xué)模型也將發(fā)生改變，甚至在研究結(jié)果上會(huì)產(chǎn)生相互矛盾的結(jié)論。我們要克服這種缺陷，就要在構(gòu)建具有生物活性的力學(xué)模型中，模型參數(shù)的確定均要遵循力學(xué)的基本規(guī)律及生理規(guī)律，在特定的力學(xué)環(huán)境中進(jìn)行多次實(shí)驗(yàn)、反復(fù)觀察、仔細(xì)分析，抓住問(wèn)題的本質(zhì)，做出正確的優(yōu)化設(shè)計(jì)方案，用趨向人體生理狀態(tài)標(biāo)準(zhǔn)去驗(yàn)證生物力學(xué)模型。

當(dāng)前力學(xué)對(duì)機(jī)體的調(diào)控機(jī)制尚未完全明確，而且力學(xué)建模仍處于探索階段，也沒(méi)有一套完整的理論和成熟的技術(shù)路線，但生物組織器官的生長(zhǎng)、重建與力學(xué)環(huán)境改變密切相關(guān)已得到公認(rèn)，創(chuàng)建具有生理特性的力學(xué)模型正得到國(guó)內(nèi)外極大的關(guān)注，給我們揭示生命現(xiàn)象的奧秘，了解人體生長(zhǎng)、發(fā)育、正常生理活動(dòng)及各種疾病的病因及發(fā)病機(jī)制提供重要的指導(dǎo)意義。

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