腦梗死二級預防中阿司匹林抵抗患者腦血管事件發(fā)生的獨立危險因素分析

管姝軼 何松彬

隨著我國居民生活水平的提高和人口老齡化趨勢，腦血管病已高居我國居民死因首位，病死率遠遠高于歐美發(fā)達國家，在腦血管病中腦梗死的危害性最大，其復發(fā)率高、致殘率高，嚴重危害居民健康［1］。腦梗死二級預防是指對已經(jīng)發(fā)生了腦梗死的患者采取的預防治措施，改善癥狀、減少病死病殘率，防止復發(fā)。本研究為探討腦梗死二級預防中AR發(fā)生率同隨訪期AR、腦梗死的復發(fā)、其他血管事件發(fā)生間的關(guān)系，明確AR患者腦血管發(fā)生的獨立危險因素，以指導二級預防中及時調(diào)整抗血小板藥物，降低腦梗死的復發(fā)及其他血管事件的發(fā)生?，F(xiàn)將具體內(nèi)容報道如下。

資料與方法

1．一般資料:入選對象為筆者醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科首發(fā)腦梗死患者，自2010年8月～2012年1月期間入院接受治療，發(fā)病距離入院時間不超過72h。納入標準［2］:所有納入對象均符合中華醫(yī)學會神經(jīng)病、腦血管疾病分會制定相關(guān)標準，患者經(jīng)過頭顱CT和MRI證實患有腦梗死。并將患者按照韓國Han提出的TOAST改良分型方法進行腦梗死分型診斷［2］。病例排除標準:①入院l周內(nèi)使用除阿司匹林外的非甾體類抗血小板藥物，以及其他可能影響血小板功能的藥物;②排除家族、個人出血疾病史;③血小板計數(shù)超過300×109/L以及＜100×109/L;④排除患有骨髓增生異常、其他血液系統(tǒng)疾病;⑤近3個月內(nèi)進行較大外科手術(shù)、嚴重外傷患者;⑥排除對阿司匹林過敏及有哮喘病史患者;⑦患有嚴重器質(zhì)性疾病者;⑧未按醫(yī)囑正規(guī)服用藥物者;符合上述要求患者共400例納入分析，其中，男性280例，女性120例，年齡分布42～75歲，平均年齡65．5±9．3 歲。

2．研究方法:采用橫斷面調(diào)查腦梗死二級預防人群中AR發(fā)生率，采用前瞻性隊列研究，觀察AR與腦梗死復發(fā)及其他血管事件發(fā)生間的關(guān)系。所有患者入院后仔細詢問一般情況、既往病史、個人、家族史及常見危險因素包括其生活習慣以及是否患有器質(zhì)性疾病。人院后空腹檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、生化常規(guī)。

3．治療方法:根據(jù)國際缺血性腦卒中治療方案治療，所有患者入院當日開始服用阿司匹林(300mg，每晚頓服，1周后改用100mg，每晚頓服)。

4．血小板聚集率測定方法:患者服用阿司匹林(300mg，每晚頓服)后，于第7天晨起空腹采集肘靜脈血5ml，保存在含有3．8%枸櫞酸鈉的試管中混勻送實驗室。以1000r/min離心10min，提取血漿(PRP)后再離心10min，制備乏血小板血漿(PPP)，用PPP做空白對照，記錄最大血小板聚集率。血小板聚集率結(jié)果一致性的判斷:患者經(jīng)過服用阿司匹林后第7～10天取l份血標本，并由2名檢驗師同時對血小板聚集率進行測定，于1周后對結(jié)果進行復查。儀器采用TYXN－91智能血液凝集儀(上海通用機電技術(shù)研究所生產(chǎn))，誘導劑為ADP。

5．評判標準:AR:以10μmol/L二磷酸腺苷(ADP)為誘導劑時血小板聚集率≥70%，以0．5mmol/L花生四烯酸(AA)為誘導劑時血小板聚集率≥20%;阿司匹林半抵抗(aspirin semi－responders，ASR)，以上兩個條件中只滿足1個;AS:不符合上述條件。

6．隨訪方法:患者出院后繼續(xù)控制血糖、血脂血壓，鼓勵戒煙戒酒，繼續(xù)按醫(yī)囑服用阿司匹林，分別采用電話、信件、門診、家訪等方式進行至少6個月的隨訪。每3個月進行1次隨訪，檢查血壓、血脂全套、血糖等。

7．隨訪結(jié)束的判斷指標:患者再次出現(xiàn)腦梗死、心肌梗死、腦出血、外周動脈血栓或死亡。

8．統(tǒng)計學方法:將獲得數(shù)據(jù)輸入計算機后采用SPSS 16．0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料用均數(shù)±標準差(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗，兩組間比較采用χ2檢驗;血小板聚集率一致性采用Kappa檢驗判斷。P＜0．05表示差異有統(tǒng)計學意義。AR及血管事件發(fā)生的多因素采用Logistic回歸分析。

結(jié) 果

1．血小板一致性判斷:患者服用阿司匹林后的第7～10天內(nèi)同時由甲乙兩名檢驗師對血小板聚集率進行測定，其Kappa值為0．89。復查后的聚集率同第7～10天時比較甲檢驗師Kappa值為0．91，乙檢驗師為0．78．結(jié)果一致性良好，穩(wěn)定可靠。

2．腦梗死二級預防患者中AR發(fā)生率:400例腦梗死患者中有AR者16例(4%)，ASR患者84例(21%)，AS 300例(75%)，將ASR組和AR組合并為AR組共100例(25%)。

3．AR發(fā)生的單因素分析:AR組女性、糖尿病患者比例及血低密度脂蛋白(LDL)膽固醇水平均高于AS組(表1)。

表1 AS組同AR組患者的一般資料及危險因素比較

4．AR發(fā)生的多因素回歸分析:AR為應(yīng)變量，性別、年齡、高血壓、糖尿病、LDL、HDL膽固醇等作為自變量進行Logistic回歸統(tǒng)計學分析，糖尿病、高LDL為AR獨立危險因素，有糖尿病AR發(fā)生風險增加2.43倍(表2)。

表2 AR發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

5．腦血管事件發(fā)生的多因素回歸分析:隨訪期內(nèi)是否發(fā)生腦血管事件作為應(yīng)變量，性別，年齡，高血壓，糖尿病等作為自變量進行多元回歸分析，結(jié)果糖尿病、AR是血管事件發(fā)生的獨立危險因素，AR血管事件發(fā)生風險增加3．59倍(表3)。

表3 血管事件發(fā)生的多因素Logistic回歸

討 論

腦梗死的二級預防中以阿司匹林最為常見，但堅持服用常規(guī)劑量甚至較大劑量對卒中的復發(fā)及其他血管事件仍不能良好的控制，近年研究發(fā)現(xiàn)其與阿司匹林抵抗(AR)有關(guān)。國外研究表明，AR在腦梗死二級預防中發(fā)生率高達30%［4］。隨訪兩年后的AR者發(fā)生血管事件比阿司匹林敏感者增加89%。目前，關(guān)于AR和腦梗死復發(fā)、其他血管事件發(fā)生相關(guān)的前瞻性研究較為少見。曾有國外研究，AR人群中發(fā)生率為30% ～60%，不同種族、國家中存在差異［5］。本組資料ASR發(fā)生率為4．0%，AR的發(fā)生率為21%，總發(fā)生率為25%。結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病、高LDL血癥均AR的獨立危險因素，且患有糖尿病的患者發(fā)生AR的危險是非糖尿病患者的2．43倍。

本研究結(jié)果顯示:①AR組女性、糖尿病患者比例及血低密度脂蛋白(LDL)膽固醇水平均高于AS組;②糖尿病、高LDL為AR獨立危險因素，有糖尿病AR發(fā)生風險增加2．43倍;③糖尿病、AR是血管事件發(fā)生的獨立危險因素，導致AR血管事件發(fā)生風險增加3．59倍。有學者研究認為高血壓、動脈粥樣硬化、糖尿病、高血脂等常見慢性病均會導致血小板處于過度活化狀態(tài)，血小板活化后會黏附于內(nèi)皮細胞，并與中性粒細胞和單核細胞連接，將中性粒細胞激活后會釋放血管活性物質(zhì)，啟動血栓形成并加速炎癥反應(yīng)，上述原因使得阿司匹林治療不敏感［6～9］。因此，積極控制原發(fā)疾病可以有助于避免AR的發(fā)生。有學者在隨訪期間發(fā)現(xiàn)，AR患者的死亡、心肌梗死或缺血性卒中風險是AS者的3倍［10，11］。本研究結(jié)果顯示隨訪期AR組腦梗死復發(fā)率、心肌梗死的發(fā)生率及全因病死率均高于AS組。AR、糖尿病和動脈粥樣硬化血栓型腦梗死是隨訪期血管事件發(fā)生的獨立危險因素。結(jié)果提示，在腦梗死二級預防患者中應(yīng)當常規(guī)檢測血小板聚集率，盡早發(fā)現(xiàn)對阿司匹林有抵抗的患者，及時調(diào)整預防策略，降低腦梗死復發(fā)及其他血管事件發(fā)生。

腦梗死復發(fā)可受多種因素影響，本研究結(jié)果說明在二級預防中AR的發(fā)生率較高，AR同腦梗死的復發(fā)及其他血管事件密切相關(guān)。

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