血漿纖維蛋白原水平與大腸癌淋巴結轉移相關性的臨床研究

魏 星 張 琪 裘華森

血液的高凝狀態(tài)與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展、復發(fā)轉移及預后有著密切的關系［1］。血漿纖維蛋白原(FIB)是凝血系統中的中心蛋白質，其升高可致血液高凝狀態(tài)。不少研究顯示高FIB血癥與惡性腫瘤浸潤和轉移關系密切，提示糾正血漿FIB異?？赡苎泳彁盒阅[瘤的進展［2～7］。目前大腸癌患者尚無特異性較高的轉移預測因子，本研究通過回顧性分析大腸癌患者術前血漿FIB水平與術后病理特點及淋巴結轉移情況，探討血漿FIB與大腸癌淋巴結轉移之間的關系。

資料與方法

1．研究對象:選擇筆者醫(yī)院2008年1月～2012年12月間的大腸癌初診患者80例，所有患者均經術前活檢或術后病理確診為結直腸腺癌且無遠處轉移。其中回盲部及升結腸癌13例，橫結腸癌10例，降結腸癌9例，乙狀結腸癌10例，直腸癌38例。術后病理證實淋巴結轉移45例，無轉移患者35例。腫瘤浸潤至黏膜層(T1)7例，肌層(T2)15例，漿膜層(T3)24例，漿膜外層(T4)34例。淋巴結轉移患者區(qū)域淋巴結轉移1～3個(N1)25例，≥4個(N2)20例。

2．方法:(1)標本采集:患者術前取靜脈血1.8ml加入裝有枸櫞酸鈉0.2ml(體積9∶1)作為抗凝劑的試管中，混勻。將標本以3000r/min，離心半徑為12cm離心15min后取血漿備用。(2)儀器與測定方法:采用美國Beckman Coulter公司的ACL2000血凝儀，進行FIB檢測。

3．病理分期:病理分期采用國際抗癌聯盟(UICC)TNM分期法。

4．統計學方法:數據處理采用SPSS 16．0數據包分析，計量資料結果以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數資料則采用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗，多因素分析采用Logistic回歸分析，P＜0．05為差異有統計學意義。

結 果

1．一般情況:80例大腸癌入選患者，其中，男性49例，女性31例，患者平均年齡62．11±12．23歲。

2．不同年齡患者FIB水平比較:從發(fā)病率看，50～70年齡段大腸癌患者最多(占67．5%)，說明大腸癌腫瘤好發(fā)年齡與流行病學研究相符。FIB平均值50～59歲組最低，70～79歲組最高，各年齡組間血漿FIB差異無統計學意義(P＞0．05，表1)。

表1 不同年齡患者FIB水平比較

3．不同部位的大腸癌患者FIB水平的比較:結果顯示FIB均值乙狀結腸最高，降結腸最低，各組間血漿FIB差異無統計學意義(P＞0．05，表2)。

4．不同浸潤程度的大腸癌患者FIB水平的比較:FIB均值T1最高，T3最小，但各組間比較，差異無統計學意義(P ＞0．05，表3)。

表2 不同部位的大腸癌患者FIB水平的比較

表3 不同浸潤程度的大腸癌患者FIB水平的比較

5．不同淋巴結轉移程度大腸癌患者FIB水平的比較:出現淋巴結轉移組較無淋巴結轉移組FIB均值明顯升高，差異有統計學意義(P＜0．05)。但對淋巴結轉移程度(N1，N2)而言，N2組較N1組升高，但差異無統計學意義(P＞0．05，表4)。

表4 無遠處轉移患者不同淋巴結轉移程度大腸癌患者FIB水平的比較

6．對大腸癌淋巴結轉移情況進行Logistic回歸分析:結果顯示與淋巴結轉移有顯著影響的因素包括分化程度及血漿FIB水平(P＜0．05，表5)。

表5 大腸癌淋巴結轉移多因素分析(n)

討 論

高FIB血癥能促進腫瘤轉移，于此同時，腫瘤發(fā)生轉移的患者，往往血漿中FIB含量增高。Palumbo等［3］研究發(fā)現，去 FIB小鼠高轉移性 Lewis肺癌及B16黑色素細胞瘤的淋巴結轉移及肺轉移均得到了明顯的抑制。而腫瘤細胞生長方面并沒有差異，說明FIB僅在腫瘤細胞轉移上起重要作用。臨床研究中Lee等［4］發(fā)現惡性腫瘤患者血漿FIB水平較良性疾病患者明顯升高，并且在腫瘤出現復發(fā)或轉移同時FIB有升高現象。Takeuchi等［5］同樣發(fā)現轉移性食管癌病人FIB增高現象。Guo等［6］發(fā)現血漿FIB含量在胰腺癌患者中明顯升高，尤以遠處轉移組升高明顯，并認為FIB可能是遠處轉移的有效預測指標。筆者的研究表明，不同年齡段和不同腫瘤部位及不同浸潤程度FIB均無明顯差異，而出現轉移患者較無轉移患者FIB明顯升高，兩者有統計學差異(P＜0．05)。筆者的結果支持前人的觀點，即FIB增高與腫瘤轉移相關。

高FIB血癥對腫瘤血行轉移的促進作用已成為當下共識，血漿FIB可能在以下方面對腫瘤細胞血行轉移起促進作用［1］:①FIB的增加是血液黏度增高的根本因素。血液高凝狀態(tài)有利于癌細胞從血管軸心向管壁遷移，增加了腫瘤細胞向組織侵襲的機會;②FIB作為細胞間黏附分子－1(ICAM－1)的配體，可增加腫瘤細胞與白細胞、血小板及血管內皮細胞的黏附結合，從而促進腫瘤的著床、生長、血管生成和轉移;③高FIB環(huán)境中FIB包裹游離的腫瘤細胞，使之不易被宿主免疫監(jiān)控系統識別。

高FIB血癥是否促進腫瘤淋巴結轉移目前仍有爭議，已有研究表明高FIB血癥與淋巴結轉移具有相關性。Yamashita等［7］研究了649例胃癌患者血FIB后甚至認為高FIB血癥是胃癌淋巴結轉移十分有用的預測指標，是淋巴結轉移的獨立因素。筆者的研究也發(fā)現，淋巴結轉移患者血漿FIB水平明顯比無轉移者高，差異有統計學意義。Logistic回歸分析顯示高FIB血癥(＞382．25)是結直腸癌淋巴結轉移的重要影響因素，可以作為預測大腸癌淋巴結狀態(tài)的有效指標。

目前認為FIB在腫瘤淋巴結轉移中的作用類似于血管中對腫瘤細胞進行包裹以逃避免疫監(jiān)測。DeAnglis等［8］發(fā)現兔子在經十二指腸給予甘油三酯后，胃腸道淋巴管內FIB含量明顯增高，并包裹吸收進入的乳糜微粒，并推測腫瘤細胞進入淋巴管后是否也有類似現象。但淋巴液中FIB含量較難測定，FIB在腫瘤淋巴結轉移中起了什么作用，具體機制如何，仍有待于進一步研究。

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3 Palumbo JS，Potter JM，Kaplan LS，et al．Spontaneous hematogenous and lymphatic metastasis，but not primary tumor growth or angiogenesis，is diminished in fibrinogen －deficient mice ［J］．Cancer Res，2002，62(23):6966 －6972

4 Lee SE，Lee JH，Ryu KW，et al．Preoperative plasma fibrinogen level is a useful predictor of adjacent organ involvement in patients with advanced gastric cancer［J］．J Gastric Cancer，2012，12(2):81 －87

5 Takeuchi H，Ikeuchi S，Kitagawa Y，et al．Pretreatment plasma fibrinogen level correlates with tumor progression and metastasis in patients with squamous cell carcinoma of the esophagus［J］．J Gastroenterol Hepatol，2007，22(12):2222 －2227

6 Guo Q，Zhang B，Dong X，et al．El－evated levels of plasma fibrinogen in patients with pancreatic cancer:possible role of a distant metastasis predictor［J］．Pancreas，2009，38(3):e75 －79

7 Yamashita H，Kitayama J，Kanno N，et al．Hyperfibrinogenemia is associated with lymphatic as well as hematogenous metastasis and worse clinical outcome in T2 gastric cancer［J］．BMC Cancer，2006，6:147

8 DeAnglis AP，Einhaus CM，Sombun AD，et al．Fibrinogen in rat gastrointestinal lymph before，during and after intraduodenal administration of emulsified triglyceride:fibrinogen bound to chylomicrons in gastrointestinal lymph is functional［J］．Thromb Res 2002，105(6):419 －432