阿托伐他汀引起肝損害的不良反應(yīng)及監(jiān)護(hù)

[摘要] 目的 通過(guò)對(duì)阿托伐他汀所致肝損害不良反應(yīng)病例不良反應(yīng)進(jìn)行分析，了解阿托伐他汀所致肝損害不良反應(yīng)病例的表現(xiàn)和特點(diǎn)。 方法 臨床藥師通過(guò)阿托伐他汀所致肝損害不良反應(yīng)進(jìn)行分析及觀察，判斷肝損害與藥物的因果關(guān)系，為臨床提出合理用藥建議，保障患者的安全合理用藥。 結(jié)果 經(jīng)過(guò)醫(yī)生和藥師的治療和監(jiān)護(hù)，患者病情好轉(zhuǎn)出院。 結(jié)論 臨床藥師在參與臨床治療工作的過(guò)程中，要密切結(jié)合臨床，注重細(xì)節(jié)的觀察和分析，為患者合理安全用藥，縮短病程，提高療效，發(fā)揮臨床藥師的作用。

[關(guān)鍵詞] 阿托伐他?。桓螕p害；臨床藥師；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

[中圖分類號(hào)] R595.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 2095-0616（2013）20-166-02

他汀類藥物通過(guò)抑制HMG-CoA還原酶（膽固醇生物合成中的限速酶）而降低血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，從而降低心血管事件的發(fā)生率和死亡率。是臨床上被廣泛用于預(yù)防心血管疾病的一線藥物。阿托伐他汀是第2代選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑，能夠減少膽固醇的合成并且增加肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白受體的數(shù)量，從而增強(qiáng)低密度脂蛋白的分解代謝[1]。隨著臨床廣泛的應(yīng)用，不良反應(yīng)的報(bào)道也日趨增多，本研究對(duì)阿托伐他汀所致肝損害不良反應(yīng)病例進(jìn)行分析與討論。

1 臨床資料

患者，女，41歲，因“急性心肌梗死”收入我院。3月14日患者入院后給予阿托伐他汀鈣片（20mg，qd）治療，并口服阿司匹林腸溶片0.3g，氯吡格雷75mg，qd。3月15日當(dāng)天查肝腎功能正常：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）29U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）32U/L，總膽紅素（TBiL）12.8μmol/L。3月16日查ALT43U/L、AST 39U/L。3月20日查肝功能：ALT 326U/L、AST 182U/L。停用阿托伐他汀鈣片并加用還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿、雙環(huán)醇保肝降酶治療。3月21日復(fù)查肝功能：ALT 273U/L、AST 132U/L。3月26日復(fù)查：ALT 35U/L、AST 42U/L。肝功能基本恢復(fù)正常。

患者，男，59歲。因乏力、腹脹3d收入我院?；颊呷朐?d前體檢：血清總膽固醇8.04mmol/L，余無(wú)異常。診斷：高膽固醇血癥，口服阿托伐他汀鈣片，10mg/d，服藥8d。患者既往有高血壓病史，規(guī)律口服藥物，否認(rèn)肝炎、糖尿病病史。入院查體：T 36.3℃，P 69次/min，R 20次/min，BP 136/82mm Hg，全身皮膚黏膜、鞏膜無(wú)黃染。心肺聽診未見(jiàn)異常?；?yàn)檢查：血清蛋白正常，ALT 102 U/L，AST 116 U/L，血清總膽紅素正常，乙肝六項(xiàng)正常，腹部B超：肝膽脾胰未見(jiàn)異常。胸片未見(jiàn)異常。診斷急性藥物性肝損害。停用阿托伐他汀鈣片，給予靜點(diǎn)還原型谷胱甘肽3d后乏力、腹脹好轉(zhuǎn)，查肝功能：ALT 57U/L、AST 42U/L，5d后乏力、腹脹消失，復(fù)查肝功能：ALT 35U/L、AST 27U/L。肝功能恢復(fù)正常。好轉(zhuǎn)出院。

患者，男，70歲。既往高血壓病史20年，血壓最高150/90mm Hg。5年前診斷為“冠心病穩(wěn)定勞累型心絞痛”，50d前胸痛癥狀加重，診斷為“非ST段抬高型心肌梗死”，植入支架。術(shù)后口服“氯吡格雷75mg/d，阿托伐他汀鈣片20mg/d，2d后出院，術(shù)前術(shù)后查血常規(guī)、肝功能無(wú)異常。。出院5d后出現(xiàn)腹脹、消化不良癥狀，并逐漸加重，8d后為明確診斷及治療入院，查肝功能示ALT 675U/L、AST 531U/L，TBiL 68.4μmol/L。查體：體溫36.4℃，脈搏72次/min，呼吸18次/min，血壓148/90mm Hg。雙肺呼吸音清，雙肺底未聞及干濕性啰音?？紤]藥物性肝損害，不除外病毒性肝炎及自身免疫性肝炎，停用阿托伐他汀鈣，給予還原性谷胱甘肽及異甘草酸鎂等護(hù)肝治療。入院4d復(fù)查肝功ALT 357U/L、AST 296U/L，腹脹癥狀明顯減輕。12d復(fù)查：ALT 51U/L、AST 39U/L。肝功能恢復(fù)正常。好轉(zhuǎn)出院。

2 典型病例分析

2.1 病史摘要

患者，男，71歲，因“反復(fù)咳嗽、氣促、喘息3月余，加重伴發(fā)熱4d”入院?；颊?月前診斷為支氣管哮喘，4天前因受涼出現(xiàn)咳嗽，咳白色黏液痰，痰能咳出，無(wú)痰中帶血及咯血，伴有氣促、喘息，活動(dòng)后癥狀加重，同時(shí)有發(fā)熱，最高體溫波動(dòng)在38～39℃，急診查胸片示：（1）支氣管炎；（2）肺氣腫征象。為進(jìn)一步診治收入院。

既往史：患者1年前診斷“腦血管硬化、前列腺增生癥”，平時(shí)規(guī)律服藥（具體不詳）。否認(rèn)高血壓、糖尿病、冠心病病史。家族史無(wú)特殊。體格檢查：T：36.9℃，P：104次/min，R：20次/min，BP：131/72mm Hg。輔助檢查：胸片：（1）支氣管炎；（2）肺氣腫征象。血常規(guī)：WBC 4.07×109/L NEUT 80.9%，Hb 134g/L，PLT 149×109/L 。急診生化、急診心酶組合、急診肝酶組合、出凝血常規(guī)急診肝功能正常。心電圖：竇性心動(dòng)過(guò)速，偶發(fā)室上性早搏、完全性右束支傳導(dǎo)阻滯，異常電軸右偏。血?dú)夥治觯簆H 7.529，PCO2 28.6mm Hg，PO2 63mm Hg HCO-3 23.8mmol/L，BE 1mmol/L，SO2c 94%。診斷：（1）急性支氣管炎；（2）支氣管哮喘（未控制，急性發(fā)作）；（3）前列腺增生癥。

2.2 治療經(jīng)過(guò)

患者入院后給予莫西沙星抗感染，及相應(yīng)解痙平喘治療后癥狀無(wú)改善，床邊胸片：左肺及右下肺病變，考慮為雙肺醫(yī)院獲得性肺炎。更換美羅培南抗感染治療。5月16日患者出現(xiàn)雙下肢乏力，以左側(cè)稍明顯，5月17日查頭顱CT：（1）考慮右放射冠區(qū)腔隙性缺血梗死灶；（2）腦萎縮。5月28日請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診開始給予血栓通、阿托伐他?。?0mg qd）治療，同時(shí)加用萬(wàn)古霉素0.5g Q8h抗感染，5月29日當(dāng)天查肝腎功能正常：ALT 30U/L、AST 21U/L。5月30日查ALT 46U/L、AST 35U/L。6月1日查ALT 50U/L、AST 33U/L，轉(zhuǎn)氨酶有逐漸升高的趨勢(shì)。6月5日查肝功能：ALT 107U/L、AST 79U/L、ALB 34.3g/L，考慮阿托伐他汀引起的肝功能損害，停用阿托伐他汀，并加用葡醛內(nèi)酯、維生素C、異甘草酸鎂（6月6日-6月13日）和谷胱甘肽（6月8日-6月13日）護(hù)肝治療。6月9日復(fù)查肝功能：ALT 52U/L、AST 38U/L，較前好轉(zhuǎn)。6月13日復(fù)查：ALT 31U/L、AST 41U/L、ALB 40g/L，肝功能基本恢復(fù)正常。好轉(zhuǎn)出院。

3 討論

3.1 不良反應(yīng)因果關(guān)系的分析

該患者入院后給予多種藥物治療，在使用阿托伐他汀前肝功能指標(biāo)AST、ALT一直正常，使用阿托伐他汀3d后，監(jiān)測(cè)血清轉(zhuǎn)氨酶逐漸升高大于正常值上限的2倍，在停用阿托伐他汀后給予護(hù)肝治療，肝功能恢復(fù)正常，符合急性藥物肝損傷的診斷[2]。查閱出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶升高時(shí)與阿托伐他汀一起并用的其他藥物萬(wàn)古霉素、多索茶堿注射液及血栓通注射液說(shuō)明書，均無(wú)引起肝功能異常的不良反應(yīng)，可排除此三種藥物的影響。

按照藥物不良事件因果評(píng)價(jià)的7項(xiàng)原則[3]，本例患者發(fā)生肝損害與藥物阿托伐他汀的使用符合4項(xiàng)判斷條件，即：（1）符合發(fā)生的時(shí)序：患者用阿托伐他汀前肝功能正常，于用阿托伐他汀3d后出現(xiàn)了血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高的不良反應(yīng)。（2）具有生物學(xué)合理性：可疑藥物與肝損害之間存在因果關(guān)系的可能性。（3）符合劑量-反應(yīng)關(guān)系：停用引起肝損傷的可疑藥物并進(jìn)行相應(yīng)護(hù)肝治療后，患者血清轉(zhuǎn)氨酶水平持續(xù)下降，最終達(dá)到基本正常水平。（4）有實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持：阿托伐他汀與肝功能不良反應(yīng)的發(fā)生具有理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

采用國(guó)際共識(shí)意見(jiàn)的RUCAM評(píng)分系統(tǒng)[2]對(duì)阿托伐他汀進(jìn)行量化評(píng)估：該患者使用阿托伐他汀治療與發(fā)生肝損傷的時(shí)間關(guān)系為初次治療5～90d內(nèi)；停藥后8d內(nèi)ALT從峰值下降≥50%；年齡≥55歲的危險(xiǎn)因素；除外本身疾病并發(fā)癥、巨細(xì)胞病毒、EB病毒或Herpes病毒感染6項(xiàng)其他因素；藥物的肝毒性在說(shuō)明書中已注明；評(píng)估得分>8分，故可認(rèn)為，該患者急性藥物性肝損傷的發(fā)生與其使用阿托伐他汀之間的關(guān)系為“極有可能”。

3.2 他汀類藥物肝損害發(fā)生機(jī)制

藥物性肝損傷通?？煞譃榭深A(yù)測(cè)性和不可預(yù)測(cè)性兩類：可預(yù)測(cè)性主要是由藥物或其代謝產(chǎn)物直接毒性所致，常由使用藥物過(guò)量或使用已知對(duì)肝臟有損害的藥物引起；而大多數(shù)藥物性肝損傷為不可預(yù)測(cè)性，由藥物或其代謝產(chǎn)物的代謝異常所致或過(guò)敏反應(yīng)引起，代謝異常則常與機(jī)體細(xì)胞色素P450的遺傳多態(tài)性相關(guān)[4]。

肝損害是他汀類藥物使用中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，而丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高大于3倍正常上限的發(fā)生率約0.5%～2%，多發(fā)生在開始用藥后的3個(gè)月內(nèi)，呈劑量依賴性[5]。他汀類藥物主要經(jīng)細(xì)胞色素P450（CYP）代謝，如CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4、CYP3A5等。阿托伐他汀主要由CYP3A4酶代謝，其主要的活性代謝物是2-羥基阿托伐他汀酸和4-羥基阿托伐他汀酸。臨床上常用的藥物，如貝特類調(diào)脂藥、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、抗真菌藥、環(huán)孢霉素、氯吡格雷、地高辛、華法林、地爾硫卓、維拉帕米等，均通過(guò)此酶代謝，因此在臨床合并應(yīng)用時(shí)，會(huì)對(duì)細(xì)胞色素P4503A4發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制，使他汀類藥物的血藥濃度升高而引起不良反應(yīng)[6]。

3.3 防治與建議

阿托伐他汀引起的肝膽異常包括肝轉(zhuǎn)氨酶升高、藥物性肝炎和肝損害。藥物性肝炎和肝損害在肝轉(zhuǎn)氨酶升高的同時(shí)，常伴有肝腫大、膽汁淤積性黃疸、膽紅素升高、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)等，開始治療前應(yīng)做肝功能檢查并定期復(fù)查。如出現(xiàn)任何提示有肝臟損害的癥狀或體征時(shí)應(yīng)檢查肝功能，轉(zhuǎn)氨酶升高的患者應(yīng)加以監(jiān)測(cè)直至恢復(fù)正常，如果轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高超過(guò)正常值3倍以上，應(yīng)及時(shí)停藥，必要時(shí)須給予保肝治療。并建議醫(yī)生多種藥物合用應(yīng)盡量選擇體內(nèi)不同代謝途徑的他汀類藥物[7]。如瑞舒伐他汀，其不通過(guò)CYP450代謝，90%以原形通過(guò)腎和腸道代謝，僅10%通過(guò)CYP2C9系統(tǒng)代謝，與其他常用的心血管藥物合并使用時(shí)，藥物相互作用的可能性是最小的[8]。

4 總結(jié)

臨床藥師應(yīng)積極利用自己所掌握的藥物知識(shí)及相關(guān)醫(yī)藥學(xué)文獻(xiàn)，從藥物學(xué)的角度，為臨床中出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的問(wèn)題提出藥學(xué)專業(yè)的分析及合理建議，對(duì)于藥源性疾病或藥物引起的不良反應(yīng)做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。臨床藥師在參與臨床治療工作的過(guò)程中，要密切結(jié)合臨床，注重細(xì)節(jié)的觀察和分析，為患者合理安全用藥，縮短病程，提高療效，發(fā)揮臨床藥師的作用。

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（收稿日期：2013-08-20）