辛伐他汀對(duì)早期糖尿病腎病尿微球蛋白的影響

[摘要]目的 探討辛伐他汀對(duì)早期糖尿病腎病尿微球蛋白的影響。 方法 選取我院2012年1月～10月間住院糖尿病腎病患者123例，根據(jù)治療方法不同分為治療組62例，對(duì)照組61例，治療組在降糖降壓基礎(chǔ)上予以辛伐他汀治療，對(duì)照組予以降糖降壓治療，治療30d后，觀察尿微球蛋白改變。 結(jié)果 治療組治療前后和對(duì)照組比較，尿微球蛋白顯著下降。 結(jié)論 辛伐他汀對(duì)早期糖尿病腎病尿微球蛋白有降低作用。

[關(guān)鍵詞] 辛伐他??；早期糖尿病腎??；尿微球蛋白

[中圖分類號(hào)] R587.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 2095-0616（2013）20-43-03

隨著我國(guó)生活水平的提高與人口老齡化，糖尿病的發(fā)病率不斷上升，其嚴(yán)重并發(fā)癥之一糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病引起的嚴(yán)重和危害性最大的一種慢性并發(fā)癥，由糖尿病引起的微血管病變而導(dǎo)致的腎小球硬化，是本癥的特點(diǎn)，亦是IDDM患者主要死因[1]。糖尿病腎病是糖尿病中最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥之一，成為導(dǎo)致慢性腎功能衰竭的主要原因之一。微量白蛋白尿、血清胱抑素C（CysC）和尿α-微球蛋白（α-MG）是早期糖尿病腎病的檢測(cè)指標(biāo)，在糖尿病腎病早期進(jìn)行有效的干預(yù)治療，可防止病情向大量蛋白尿發(fā)展或延緩其發(fā)展速度。

按Mogensen DN 臨床分期[2]糖尿病腎病分為五期，早期表現(xiàn)為尿微量球蛋白，終末期則進(jìn)展為尿毒癥而危及患者生命，早期治療則可能逆轉(zhuǎn)和恢復(fù)，糖尿病患者通常存在脂代謝紊亂情況，脂代謝紊亂會(huì)加速DN的進(jìn)展，因此DN的早期防治至關(guān)重要，而傳統(tǒng)意義上的控制血糖僅能延緩部分DN的病情發(fā)展，辛伐他汀為甲基羥戊二酰輔酶A（HMG-COA）還原酶抑制劑，抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，有降低極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

按Mogensen DN 臨床分期篩選T2DM合并早期患者123例，入選標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖<6.1mmol/L，糖化血紅蛋白<6.5%，血壓收縮壓<130mm Hg，舒張壓<80mm Hg，血脂切入點(diǎn)總膽固醇：5.71mmol/L，甘油三酯：1.7mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇3.64mmol/L，一項(xiàng)增高即為血脂異常，尿MA定量：30～300mg/24h，入選前6個(gè)月內(nèi)測(cè)定3次，2次和2次以上為陽(yáng)性，尿?qū)嶒?yàn)室常規(guī)檢查尿蛋白陰性，所有患者入選前1個(gè)月內(nèi)均未服用ACEI、ARB、CCB類藥，依從性好，能堅(jiān)持糖尿病飲食和體育鍛煉。

排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有非DN的腎病史，如急慢性腎炎，結(jié)締組織病，有近期腎毒性藥物服用史，短期內(nèi)蛋白尿明顯增加，急慢性傳染性疾病，腫瘤，血液病，消化性潰瘍等，妊娠期女性，依從性差。

分組：選擇2012年在我院住院的DN患者123例，根據(jù)治療方法不同分為兩組，對(duì)照組男34例，女27例，年齡（55.5±8.6）歲，病程（4.2±1.3）年。治療組男30例，女32例，年齡（54.0±7.0）歲，病程（5.0±1.2）年。

兩組性別構(gòu)成，平均年齡，病程長(zhǎng)短，血糖水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組均采用常規(guī)治療，即以標(biāo)準(zhǔn)糖尿病飲食，體育鍛煉及降血糖治療，按照血糖控制情況調(diào)整降糖方案，對(duì)照組為上述常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上同時(shí)予以辛伐他汀片（廣州南新制藥有限公司，H20010749），20mg/d，晚飯后服用。兩組均治療30d。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)

24小時(shí)尿蛋白定量、尿ɑ1微球蛋白、尿微白蛋白、尿轉(zhuǎn)移蛋白、尿IgG。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析，計(jì)算數(shù)據(jù)以（）表示，組間比較用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組治療前尿微球蛋白各項(xiàng)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。兩組分別治療30d后尿微球蛋白各項(xiàng)指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。表明治療組治療后較對(duì)照組24小時(shí)尿蛋白定量、尿ɑ1微球蛋白、尿微白蛋白、尿轉(zhuǎn)移蛋白、尿IgG均顯著下降。

兩組治療前尿微球蛋白各項(xiàng)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

DN的發(fā)病主要與糖代謝紊亂、脂代謝紊亂、高血壓及血管活性物質(zhì)、生長(zhǎng)因子及化學(xué)趨化因子、反應(yīng)氧中間產(chǎn)物等因素有關(guān)[3]。脂代謝紊亂促進(jìn)腎小球硬化的機(jī)制[4]包括：（1）腎內(nèi)脂肪酸結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致腎內(nèi)縮血管活性物質(zhì)釋放，升高腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓；（2）高脂血癥增加血漿黏度和紅細(xì)胞剛性，改變腎小球血液流變學(xué)等；（3）經(jīng)氧化和糖化的LDL，其代謝途徑發(fā)生改變，清除降解減少，經(jīng)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等清道夫途徑清除增加，促進(jìn)單核—巨噬細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，如PDGF-B＼IL-1及TGF-β進(jìn)一步促進(jìn)腎小球硬化；（4）膽固醇合成過(guò)程中的甲羥戊酸的代謝產(chǎn)物可直接激活NFKB、PKC等，誘導(dǎo)ET-1、TGF-β等表達(dá)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)給予還原酶抑制劑即使在沒(méi)有降低膽固醇情況下，也可延緩DN進(jìn)展，其機(jī)制之一就是可降低這些代謝中間產(chǎn)物的產(chǎn)生。提示脂代謝紊亂是引起DN獨(dú)立的損傷因素[5]。辛伐他汀為催化膽固醇合成的早期限速羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，此類藥物通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面（主要為肝細(xì)胞）低密度脂蛋白手提數(shù)量和活性增加，使血清膽固醇清除增加、水平降低。同時(shí)他汀類藥物還原酶的抑制，使得甲羥戊酸的代謝產(chǎn)物焦磷酸法尼酯（FPP）和焦磷酸牛兒酯（GGPP）的生成下降，抑制小分子GTP結(jié)合蛋白的異戊二烯化修飾[6-8]。文獻(xiàn)報(bào)道它能減少白蛋白和腎小球損害。本檢測(cè)顯示除了控制血壓、血糖同時(shí)予以辛伐他汀治療后尿微球蛋白明顯減少，延緩了DN的進(jìn)展。因此，認(rèn)為辛伐他汀對(duì)于糖尿病微球蛋白的降低機(jī)制在于有效糾正脂代謝紊亂，從而阻斷了高脂血癥對(duì)腎小球的損害，另一方面清除，因此對(duì)于早期糖尿病腎病的患者應(yīng)早期使用他汀類降脂藥，有效減少尿微球蛋白，保護(hù)腎臟功能，減輕腎小球硬化的程度。DN 的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，主要為高糖環(huán)境下的微血管病變所致，目前認(rèn)為與腎臟血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)異常及腎小球微循環(huán)障礙密切相關(guān)。其主要原因是局部RAS 系統(tǒng)興奮，蛋白激酶C、血管生長(zhǎng)因子等被激活，DM 患者前列腺素E1合成減少，生理拮抗劑血栓素A2（TXA2） 濃度升高， 腎內(nèi)縮血管物質(zhì)增多，血小板黏附及聚集性升高，紅細(xì)胞聚集性增加，血黏度上升，易形成血栓，使腎內(nèi)血循環(huán)障礙，腎小球?yàn)V過(guò)膜通透性增高，加重蛋白尿。DN的臨床過(guò)程呈進(jìn)行性、不可逆性發(fā)展，早期診斷、早期干預(yù)治療可明顯延緩腎衰竭的發(fā)生。Ⅰ、Ⅱ期DN主要以嚴(yán)格控制血糖為主，而Ⅳ、Ⅴ期DN由于已經(jīng)發(fā)生腎小球硬化，治療往往難以奏效，所以最佳的治療時(shí)機(jī)為早期DN，對(duì)于改善DN 的預(yù)后極有意義。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，辛伐他汀可以阻斷RAS系統(tǒng)，并通過(guò)AT1R 刺激系膜細(xì)胞Ⅰ型膠原、纖維連接蛋白mRNA 和蛋白質(zhì)表達(dá)，可以下調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1的表達(dá)，減少糖蛋白、膠質(zhì)等細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的表達(dá)和沉積，延緩腎臟肥大和纖維化進(jìn)程；同時(shí)，抑制腎臟局部RAS系統(tǒng)，降低腎小球內(nèi)毛細(xì)血管壓，從而降低蛋白尿，起到保護(hù)腎臟的作用[9-10]。前列腺素E1是一種血管活性藥物，具有很強(qiáng)的擴(kuò)張血管作用，能夠抑制血小板聚集，改善微循環(huán)灌注。本研究選用前列腺素E1與辛伐他汀聯(lián)合治療早期糖尿病腎?。á笃冢?，結(jié)果顯示，治療組治療后尿清蛋白排泄量較治療前顯著降低，與對(duì)照組比較，也顯著降低，表明前列腺素E1作為一種血管活性藥物，可以通過(guò)擴(kuò)張腎血管， 降低TXA2水平、抑制血小板凝集，減輕高凝狀態(tài)，防止腎小球內(nèi)微血栓形成，改善腎血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，增加腎血流量，從而明顯減少蛋白的漏出，減輕腎損害。本研究對(duì)照組治療后尿清蛋白排出量雖然也低于治療前，但是差異無(wú)顯著性，可能與治療時(shí)間短有關(guān)，ARB制劑治療DN提倡早期、長(zhǎng)期使用。本研究結(jié)果還顯示，治療組與對(duì)照組治療前后的血糖、腎功能水平差異均無(wú)顯著性，提示無(wú)論使用前列腺素E1還是辛伐他汀均不會(huì)影響患者的腎功能及糖代謝。但是有報(bào)道指出，腎臟病變發(fā)展到晚期，腎功能明顯受損時(shí)，前列腺素E1的治療效果較差，所以晚期DN患者要慎用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 李建軍，李傳霞.血脂康聯(lián)合苯那普利治療糖尿病腎病的臨床研究[J].臨沂醫(yī)學(xué)?？茖W(xué)校學(xué)報(bào)，2004，26（1）：35-37.

[2] 王海燕.腎臟病學(xué)[M].第2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，1996：956-996.

[3] 李陽(yáng).糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2010，16（26）：18-19.

[4] 劉冬舟，賈汝漢，丁國(guó)華.脂代謝紊亂對(duì)糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2001，12：742-743.

[5] Ravid M，Brosh D，Ravid-SafranD，et al.Main risk factors for nephropathy in type 2 diabetes mellitus are plasma cholcsterol levels mcan blood pressure and hyperglycenia[J].Arch inrern Med，1988，158：998-1004.

[6] Munoz MA，Maxwell PR，Green K，et al.Pravastatin Versus simvastatin for prevention of contrast-induecd nephropathy [J].J Cardiovase Phvrinacol Ther，2011，16（3-4）：376-379.

[7] 劉俊伏，張剛，趙勇軍.不同劑量辛伐他汀治療早期糖尿病腎病的療效與安全性觀察[J].疑難病雜志，2009，8（9）：544-545.

[8] Lin CL，Cheng H，Tung CW，et al.Simavstain reverscs high glucose-induced apoptosis of mesangial cells via modulation of Wntsignaling pathway [J].Am J Ne phrol，2008，28（2）：290-297.

[9] 白然，馮然，黃培培，等.前列地爾注射液聯(lián)合辛伐他汀分散片治療糖尿病腎病的臨床療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012，9（6）：76-77.

[10] 薛雨.辛伐他汀與氟伐他汀對(duì)2型糖尿病腎病患者腎功能影響的研究[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2013，3（5）：54-55.

（收稿日期：2013-07-09）