雷帕霉素免疫抑制和抗腫瘤雙重效應(yīng)的研究進(jìn)展

[摘要] 雷帕霉素（RAPA）是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，最初RAPA在臨床上主要作為一種強(qiáng)力的免疫抑制劑而廣泛使用，其對(duì)多種自身免疫性疾病有顯著療效，而且在器官移植術(shù)后顯示出良好的抗排斥反應(yīng)活性，副作用較小，近年來又發(fā)現(xiàn)其具有抗腫瘤作用，是一種具有免疫抑制和抗腫瘤雙重作用的藥物。本文就雷帕霉素（RAPA）雙重藥理作用的研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)要綜述。

[關(guān)鍵詞] 雷帕霉素；免疫抑制劑；抗腫瘤

[中圖分類號(hào)] R979.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2013）20-21-03

傳統(tǒng)的免疫抑制劑如硫唑嘌呤（AZA）、環(huán)孢素（CsA）等在臨床上得到廣泛應(yīng)用，但其過敏反應(yīng)、肝腎毒性、骨髓抑制等副反應(yīng)屢見不鮮，尤其會(huì)帶來一個(gè)嚴(yán)重的并發(fā)癥，那就是增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，Guba等[1]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素A可誘發(fā)小鼠原發(fā)和轉(zhuǎn)移性腫瘤發(fā)生，新型免疫抑制劑雷帕霉素免疫效應(yīng)是環(huán)孢素10倍以上，而且還具備抗腫瘤效應(yīng)，免疫抑制劑量（1.5mg/kg）的雷帕霉素（Rapamycin，RAPA）可以使小鼠肝臟原發(fā)與轉(zhuǎn)移性腫瘤的體積縮小70%，使鼻咽部腫瘤的體積縮小87%，可顯著延長(zhǎng)帶瘤小鼠的生存周期。它的雙重功效不僅可以使其單獨(dú)針對(duì)性應(yīng)用于臨床，還可以應(yīng)用于需免疫抑制和抗腫瘤聯(lián)合治療的交叉領(lǐng)域。

1 雷帕霉素

RAPA是Vezina和She gal從加拿大Rapa Nui島的土壤中分離的一種具有抗真菌作用的三烯大環(huán)內(nèi)酯類化合物，分子式為C51H79NO13，化學(xué)結(jié)構(gòu)與同類免疫抑制劑他克莫司（FK506）相似，為白色或微黃色固體結(jié)晶，熔點(diǎn)為183～185℃，親脂性，易溶于甲醇、丙酮、氯仿、乙醇等有機(jī)溶劑，幾乎不溶于乙醚和水。最初被研究作為低毒性的抗真菌藥物，從1977年發(fā)現(xiàn)其具有免疫抑制作用，1989年把RAPA首次作為治療器官移植排斥反應(yīng)藥物，近年又發(fā)現(xiàn)其具有抗腫瘤的作用，其獨(dú)特的雙效性使其具有廣闊的臨床開發(fā)應(yīng)用前景。

2 雷帕霉素的作用機(jī)制

2.1 雷帕霉素的免疫抑制機(jī)制

（1）雷帕霉素通過不同的細(xì)胞因子受體阻斷信號(hào)傳導(dǎo)，將免疫細(xì)胞（T細(xì)胞和B細(xì)胞）滯留于G1/S期，阻止免疫細(xì)胞進(jìn)入S期及抑制DNA的合成，從而抑制免疫細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖[2]。（2）雷帕霉素抑制IL-2以及其他的免疫分子的合成，從而抑制機(jī)體免疫功能的發(fā)揮[3-4]。（3）抑制IgG和供者特異性抗體（細(xì)胞毒抗體）產(chǎn)生。

2.2 雷帕霉素的抗腫瘤機(jī)制

（1）雷帕霉素通過雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號(hào)通路抑制細(xì)胞從G1到S期的細(xì)胞周期的轉(zhuǎn)換，將細(xì)胞滯留于G1期，使細(xì)胞不能進(jìn)行DNA復(fù)制，不能進(jìn)行正常的細(xì)胞分裂[5]。（2）雷帕霉素可調(diào)控腫瘤細(xì)胞自噬、改變腫瘤生長(zhǎng)微環(huán)境，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[6-8]。（3）雷帕霉素能夠抑制新生血管生成和腫瘤侵襲，抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮增殖[9-10]。（4）雷帕霉素能夠影響腫瘤細(xì)胞對(duì)能量的合成和利用[11]。

3 雷帕霉素與疾病治療

3.1 免疫抑制效應(yīng)在疾病治療中的應(yīng)用

雷帕霉素作為免疫抑制劑，以前一直以對(duì)同種抗原的無反應(yīng)性、逆轉(zhuǎn)進(jìn)行性排斥反應(yīng)、消除加速型排斥反應(yīng)、與其他免疫抑制劑的協(xié)同作用等優(yōu)點(diǎn)廣泛用于風(fēng)濕免疫性疾病和器官移植術(shù)后，隨著研究的進(jìn)一步深入和臨床實(shí)驗(yàn)的逐步展開，其強(qiáng)效、全面而且腎毒性小等亮點(diǎn)將更好地服務(wù)于臨床。

目前在臨床上，風(fēng)濕免疫性疾病的治療主要以預(yù)防和控制病情為主，現(xiàn)階段不管是非甾類抗炎藥、傳統(tǒng)免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、生物制劑等均不甚理想，存在較大的毒副作用，因此，雷帕霉素的出現(xiàn)為風(fēng)濕免疫性疾病的治療提供了新的選擇。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性、侵蝕關(guān)節(jié)使關(guān)節(jié)受損的自身性免疫性炎癥疾病， 滑膜炎是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的主要癥狀，如不及時(shí)治療最終會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形以及影響關(guān)節(jié)的功能。有研究[12] 表明滑膜細(xì)胞能分泌大量促炎癥細(xì)胞因子并且釋放出多種基質(zhì)金屬蛋白酶，進(jìn)而會(huì)發(fā)生滑膜炎，導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎癥。Cejka等[13]研究發(fā)現(xiàn)， 雷帕霉素具有減少滑膜破骨細(xì)胞形成，保護(hù)關(guān)節(jié)避免骨骼侵蝕和軟骨損失的作用。進(jìn)一步研究[14] 表明可能是由于雷帕霉素抑制mTOR信號(hào)通路，導(dǎo)致IL-2表達(dá)下調(diào)，使得T細(xì)胞停滯在的G1/S期， T細(xì)胞增殖受到抑制，抑制自身的免疫反應(yīng)所致。同時(shí)其控制免疫因子釋放、逆轉(zhuǎn)腎小球肥大、抑制纖維化等獨(dú)特性質(zhì)在腎病治療中也得到越來越多的關(guān)注。

3.2 抗腫瘤效應(yīng)在疾病治療中的應(yīng)用

腫瘤是危害人類生命和健康的重大疾病，它是環(huán)境（化學(xué)、物理、生物因素）和基因相互作用的結(jié)果，其發(fā)生、發(fā)展機(jī)制極其復(fù)雜，目前隨著腫瘤患者的日趨增多，放化療等傳統(tǒng)性治療手段面對(duì)這一全球性課題時(shí)已捉襟見肘，尤其是中晚期腫瘤轉(zhuǎn)移患者，放化療帶來的身體傷害和高危風(fēng)險(xiǎn)讓我們迫切地去追逐一種更高效、更緩和的先進(jìn)治療方法，由此，包括mTOR受體抑制劑雷帕霉素在內(nèi)的靶向生物制劑應(yīng)運(yùn)而生，為我們提供了新的方向。

在許多腫瘤細(xì)胞系和動(dòng)物模型中，雷帕霉素具有時(shí)間和濃度依賴性的抗腫瘤效應(yīng)，例如：肺類癌是一組發(fā)生于胃腸道和其他器官嗜鉻細(xì)胞的新生物，其臨床、組織化學(xué)和生化特征可因其部位不同而異，具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能，Anagnostou等[15]研究說明了肺類癌是種mTOR高表達(dá)的腫瘤；Moreno等[16]用雷帕霉素處理了類癌細(xì)胞系BON1以及NCI-H727之后，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)細(xì)胞系的增殖活性受到明顯抑制。白血病是一類常見的造血干細(xì)胞異常的惡性克隆性血液腫瘤疾病，目前對(duì)于白血病發(fā)病機(jī)制的研究是個(gè)熱點(diǎn)問題，新近研究顯示：哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號(hào)通路調(diào)控失常與白血病發(fā)病存在相關(guān)性，在多種白血病中有PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路組成性激活，其過度活化已成為大部分急性髓系白血?。ˋML）原始細(xì)胞存活的必需條件，余在慢性粒細(xì)胞性白血?。–ML）細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞性白血?。˙-ALL） 細(xì)胞中也均呈現(xiàn)PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路過度活化。目前，RAPA在白血病中的抗腫瘤作用已被證實(shí)[17]，RAPA及類似物作為VEGF等血管生成相關(guān)因子抑制劑而控制白血病細(xì)胞進(jìn)展的效果得到肯定[18]。近年實(shí)驗(yàn)中，雷帕霉素在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、胃癌等多種腫瘤系中的抗腫瘤效應(yīng)被逐漸挖掘，其臨床試驗(yàn)也隨之逐步開展，其中一項(xiàng)臨床試驗(yàn)[19] 就肯定了雷帕霉素單藥治療晚期肝癌的療效：選取21例肝細(xì)胞肝癌和9例膽管細(xì)胞肝癌患者，每天單獨(dú)給予雷帕霉素，控制其血藥濃度在4～15ng/mL之間，療程后用影像學(xué)評(píng)估治療效果，結(jié)果肝細(xì)胞肝癌患者中1例獲得部分緩解，5例得到3個(gè)月穩(wěn)定期，中位生存期延長(zhǎng)至6.5個(gè)月，膽管細(xì)胞肝癌中3例獲得疾病穩(wěn)定，中位生存期達(dá)到7個(gè)月，初步證實(shí)了雷帕霉素可以改善該類病人的預(yù)后。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)雷帕霉素可與其他抗腫瘤藥物產(chǎn)生協(xié)同作用，其中Hosono[20]研究發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素可以提高激素受體（-）、Her2（+）的乳腺癌細(xì)胞系對(duì)5-氟尿嘧啶的敏感性。當(dāng)然雷帕霉素的抗腫瘤效應(yīng)還需大量臨床實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)，因此，雷帕霉素及其衍生物的抗腫瘤譜及其敏感性和耐藥性的分子標(biāo)志物的篩選、副反應(yīng)監(jiān)測(cè)及處理、臨床藥效評(píng)估及與其他藥物聯(lián)合作用效果的深入探討都將是今后研究的著重點(diǎn)。

3.3 免疫抑制效應(yīng)和抗腫瘤效應(yīng)在疾病治療中的同時(shí)應(yīng)用

傳統(tǒng)免疫抑制劑在抑制免疫功能的同時(shí)，已被證實(shí)還可能增加腫瘤發(fā)生和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，如肝癌后肝移植術(shù)后患者長(zhǎng)期使用免疫抑制劑，降低了其機(jī)體整體免疫力，預(yù)防術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移問題成為焦點(diǎn)。Srinath等[21]對(duì)符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的227例肝癌肝移植患者進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究，兩組患者：106例使用他克莫司及霉酚酸酯，121例使用RAPA。結(jié)果顯示RAPA組患者的無瘤生存率明顯高于他克莫司組，且其1、3、5年生存率（94%、85%、80%）明顯高于他克莫司組（79%、66%、59%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。提示肝癌肝移植術(shù)后患者使用RAPA 可以抑制腫瘤復(fù)發(fā)，提高其無瘤生存率及生存率，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。目前治療白血病最有效方法是進(jìn)行造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT），術(shù)后我們都會(huì)使用免疫抑制劑來抗排斥反應(yīng)，這樣就對(duì)腫瘤的控制能力下降，因此移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和感染時(shí)常發(fā)生，臨床上急需找到一種既能有效抑制機(jī)體的免疫功能又能抑制腫瘤的藥物，有研究證明RAPA能較好的解決這個(gè)問題。作為一種具有免疫抑制和腫瘤抑制雙重效應(yīng)的藥物，RAPA為使用免疫抑制劑后預(yù)防腫瘤發(fā)生和復(fù)發(fā)帶來曙光，其在這一交叉領(lǐng)域中必然會(huì)扮演越來越重要的角色。

4 結(jié)論

近年來，雷帕霉素在臨床多種疾病中的療效得到廣泛研究，作為一種新型免疫抑制劑，基于其免疫抑制功效強(qiáng)大，而且目前尚未發(fā)現(xiàn)明顯毒副反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，其在風(fēng)濕免疫系統(tǒng)性疾病、心血管系統(tǒng)疾病、神經(jīng)性疾病、器官移植術(shù)后降低免疫排斥以及對(duì)腎臟功能的修復(fù)等多類疾病治療中均具有良好的效果。同時(shí)越來越多的研究表明， 雷帕霉素在腫瘤綜合治療中發(fā)揮的抗腫瘤效應(yīng)得到肯定，它為研發(fā)新型靶向抗腫瘤藥物提供新的思路，甚至可能改善基因耐藥患者的藥物敏感性。目前雷帕霉素作為一種既有免疫抑制作用又能抗腫瘤的雙效藥物在臨床應(yīng)用研究中仍處于初級(jí)階段，還有很多有待解決的問題，如雷帕霉素應(yīng)用中可能出現(xiàn)的高脂血癥、易感染、肝功能損傷、穩(wěn)定性和溶解性差等缺點(diǎn)，隨著研究進(jìn)展，相信這些問題將會(huì)逐漸克服。mTOR信號(hào)通路與多種疾病具有直接或間接的聯(lián)系，雷帕霉素要與mTOR通路發(fā)生特異性結(jié)合才能充分發(fā)揮作用，因此，深入研究雷帕霉素與mTOR信號(hào)通路關(guān)聯(lián)的分子機(jī)制、進(jìn)一步探討mTOR信號(hào)通路是否同其他通路具有協(xié)同作用將為雷帕霉素更好地應(yīng)用于臨床提供理論基礎(chǔ)，推動(dòng)臨床靶向分子治療的進(jìn)展。

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（收稿日期：2013-08-01）