高強(qiáng)度聚焦超聲聯(lián)合全身化療對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的近期療效

[摘要] 目的 觀察高強(qiáng)度聚焦超聲（以下簡稱HIFU）聯(lián)合全身化療治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的近期療效。 方法 選取結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者103例，隨機(jī)分為HIFU聯(lián)合化療組和常規(guī)化療組。結(jié)果 聯(lián)合化療組近期有效率為74.0%，常規(guī)化療組近期有效率為54.7%，兩組比較有顯著性差異（P<0.05）。 結(jié)論 HIFU聯(lián)合全身化療治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移有更好的近期臨床療效。

[關(guān)鍵詞] 結(jié)直腸癌；肝轉(zhuǎn)移；高強(qiáng)度聚焦超聲；化療

[中圖分類號] R735.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）32-0154-03

The recent curative efficacy of therapy of high intensity focused ultrasound combined with systemic chemotherapy treatment on liver metastasis of colorectal cancer

ZHANG Weixing ZHONG Yu PENG Biling HUANG Yao DENG Weiping

Department of General Surgery， Shenzhen Futian People’s Hospital， Guangdong Province， Shenzhen 518033， China

[Abstract] Objective To observe the recent curative efficacy of therapy of high intensity focused ultrasound （HIFU） combined with Systemic chemotherapy treatment on liver metastasis of colorectal cancer. Methods A total of 103 patients with liver metastasis of colorectal cancer were divided into two groups randomly. Combined chemotherapy group of patients received HIFU combined with systemic chemotherapy and conventional chemotherapy group received systemic chemotherapy only. Results Combined chemotherapy group's recent effective rate was 74.0% and conventional chemotherapy group was 54.7%. The difference between two groups had significant difference （P<0.05）. Conclusion HIFU combined with systemic chemotherapy have a better recent curative efficacy in the treatment of the liver metastasis of colorectal cancer.

[Key words] Colorectal cancer； Liver metastasis； High intensity focused ultrasound； Systemic chemotherapy

約50%～60%的結(jié)直腸癌患者確診時已發(fā)生轉(zhuǎn)移，其中80%～90%的患者初次評估時肝臟轉(zhuǎn)移灶無法手術(shù)切除[1]，對這部分患者的治療仍以全身化療為主，但有效率只有20%左右，近年來隨著新藥的應(yīng)用，報道有效率可達(dá)70%[2]。高強(qiáng)度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU）是一種非侵入性、安全、高效的可直接殺滅實(shí)體腫瘤的治療手段，對肝臟腫瘤的完整治療率超過80%[3]，可作為對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移綜合治療中有效的輔助治療手段之一。本文旨在探討高強(qiáng)度聚焦超聲聯(lián)合全身化療對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2007年1月～2012年12月結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者103例，男67例，女36例，年齡29～82歲，平均（63.40±8.93）歲。所有病例均經(jīng)臨床病理或影像學(xué)及可靠的血清腫瘤標(biāo)記物檢查確診，無肝外轉(zhuǎn)移，且肝臟病灶不適宜手術(shù)切除，轉(zhuǎn)移腫瘤個數(shù)≤5個，Karnofsky（KPS）評分≥70分，白細(xì)胞≥3.5×109 /L，血小板≥80×109 /L。肝、腎功能正?；蜉p度異常，心電圖正常。預(yù)計生存期6個月以上。其中15例經(jīng)過術(shù)后全程規(guī)范化療（6個周期），8例經(jīng)過肝動脈介入栓塞化療。其余病例均未經(jīng)過類似治療。腫瘤最大直徑26 cm， 最小直徑4 cm， 有2例為單發(fā)， 其余均為多發(fā)病灶（≤5個）。所選患者隨機(jī)分為聯(lián)合化療組與常規(guī)化療組，聯(lián)合化療組共 50例，男33例，女17例。常規(guī)化療組共53例，男34例，女19例。兩組在性別、年齡、病情分期上無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），見表1。

1.2 方法

常規(guī)化療組采用化療方案為FOLFOX-6、CapeOX或FOLFIRI。聯(lián)合化療組在征得患者同意并填寫知情同意書后，在常規(guī)化療的同時對肝轉(zhuǎn)移癌進(jìn)行高強(qiáng)度聚焦超聲治療。采用重慶海扶技術(shù)有限公司生產(chǎn)的JC型高強(qiáng)度聚焦超聲腫瘤治療系統(tǒng)對肝轉(zhuǎn)移癌進(jìn)行高強(qiáng)度聚焦超聲治療，治療范圍為完全覆蓋，平均治療時間為300 s/cm3。平均治療功率為300～400 W。

1.3 近期療效的評價

①以RECIST評價標(biāo)準(zhǔn)（MRI或CT影像學(xué)作為測量手段）評價兩組每2個治療周期后療效（CR：所有目標(biāo)病灶消失；PR：基線病灶長徑總和縮小≥30%；SD：基線病灶長徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD；PD：基線病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶），6個周期結(jié)束治療，如未達(dá)6個治療周期出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)（PD）則結(jié)束原治療方案并詳細(xì)記錄腫瘤客觀進(jìn)展情況。治療效果以首次評價至少4周后復(fù)核確認(rèn)。②按WHO急性和亞急性毒副反應(yīng)的表現(xiàn)和分度標(biāo)準(zhǔn)（0～Ⅳ度）評價不良反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計量資料采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期客觀有效率、疾病控制率分析

兩組患者均完成了治療并接受隨訪，完成化療周期次數(shù)：聯(lián)合化療組218次，平均4.36次；常規(guī)化療組237次，平均4.47次。聯(lián)合化療組近期客觀有效率（CR+PR）為74.0%，常規(guī)化療組為54.7%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.0415），疾病控制率（CR+PR+SD）：聯(lián)合化療組為90.0%，常規(guī)化療組為79.2%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.1321），見表2。

表2 兩組近期客觀有效率、疾病控制率分析

2.2 兩組生存情況比較

聯(lián)合化療組、常規(guī)化療組的平均生存期分別為（21.66±9.66）個月和（19.06±10.30）個月（P=0.542），中位生存期分別為20.00個月和18.00個月；經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)兩組總生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.509）。聯(lián)合化療組1年生存率為86.00%，常規(guī)化療組為66.04%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.0182），兩組2年生存率分別為36.0%和35.8%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.9873），見圖1。

圖1 聯(lián)合化療組與常規(guī)化療組的生存曲線

2.3 不良反應(yīng)

兩組不良反應(yīng)相似，均以輕度惡心嘔吐（60%）、骨髓抑制（15%）最為常見。在治療結(jié)束后均可自行緩減，兩組均未發(fā)現(xiàn)致命性毒性反應(yīng)。

2.4 兩組Karnofsky評分比較

聯(lián)合化療組、常規(guī)化療組患者體力狀態(tài)經(jīng)Karnofsky評分分別由治療前的（76.20±5.70）分、（76.23±5.87）分變?yōu)橹委熀蟮模?4.27±5.78）分、（73.96±5.99）分。治療前兩組Karnofsky評分經(jīng)檢驗(yàn)，P=0.9791，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后，經(jīng)重復(fù)測量方差分析，兩組評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.7900）。

3 討論

多項(xiàng)大型臨床研究顯示，可手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移灶患者5年生存率約為25%～35%，中位生存期為28～46個月[4]，但此類疾病中有80%～90%的患者初次評估時肝臟轉(zhuǎn)移灶即無法通過手術(shù)切除，預(yù)后是相當(dāng)差的，不經(jīng)治療的中位生存期僅為6～9個月[5-7]。對這部分患者的治療仍是以全身化療為主，以往這些全身化療的治療方案主要基于5-FU/CF，但有效率只有20%左右。即使聯(lián)合使用新一代的化療藥物[8，9]，其中位生存期也僅21個月，存活超過5年者非常罕見[10]。

Overgaard[11]總結(jié)了2 234例不同組織學(xué)類型人類腫瘤治療情況：單純接受化療者，其完全緩解率為35%，化療加熱療者，完全緩解率為65%。HIFU治療是將超聲能量聚焦于某一點(diǎn)上產(chǎn)生65℃～100℃的瞬間高溫。利用高溫及超聲波的空化效應(yīng)等物理作用使靶組織或腫瘤組織產(chǎn)生凝固、變性，組織細(xì)胞發(fā)生不可逆性壞死，從而達(dá)到治療目的[12]。HIFU對化療的增效作用，推測可能是由于局部升溫可增加藥物吸收和羥基化作用，使腫瘤微血管閉鎖，延遲了化療藥物的清除。而HIFU治療本身亦可使靶點(diǎn)組織（病灶）產(chǎn)生不可逆的壞死。

因此，我們使用HIFU與全身化療相結(jié)合，對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行治療。本研究結(jié)果顯示，治療前兩組患者一般情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。聯(lián)合化療組近期有效率（CR+PR）為74.0%，中位生存期為20個月，平均生存時間為（21.66±9.66）個月。常規(guī)化療組近期客觀有效率（CR+PR）為54.7%，中位生存期為18個月，平均生存時間為（19.06±10.30）個月。兩組間近期有效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.0415），經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)兩組總生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.509）。聯(lián)合化療組與常規(guī)化療組1年生存率分別為86.00%和66.04%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.0182），兩組2年生存率分別為36.0%和35.8%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.9873）。疾病控制率（CR+PR+SD）分別為90.0%和79.2%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.1321），在體力狀態(tài)方面，兩組患者治療前（P=0.4594）、治療后（P=0.7900）體力狀態(tài)變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示兩種治療方式對患者體力狀態(tài)的影響并無明顯差別。

通過本研究我們觀察到HIFU聯(lián)合化療組并不加重化療的副作用，從生存曲線可以發(fā)現(xiàn)聯(lián)合化療組大部分患者1年生存率較常規(guī)化療組高，近期療效較化療組高，表明HIFU聯(lián)合全身化療在治療早期能夠使直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者獲益。然而12個月之后生存率急劇減低，且2年生存率與常規(guī)化療組并無統(tǒng)計學(xué)差異，疾病控制率雖較化療組高（聯(lián)合化療組90.0%，化療組79.2%），但無統(tǒng)計學(xué)差異?？赡芘c腫瘤進(jìn)展導(dǎo)致疾病加重有關(guān)，說明此種疾病預(yù)后差。當(dāng)然本研究觀察例數(shù)尚少，觀察時間不長，其確切療效有待更進(jìn)一步研究去證實(shí)。

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（收稿日期：2013-08-22）