內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體與腦缺血再灌注

[摘要] 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體是細(xì)胞內(nèi)合成、分泌、加工和運(yùn)輸?shù)鞍踪|(zhì)等物質(zhì)以及維持機(jī)體能量代謝穩(wěn)定的重要場所，然而在面臨創(chuàng)傷、缺血、缺氧等環(huán)境因子超負(fù)荷作用時(shí)，又通過復(fù)雜的病理生理過程最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，甚至死亡。腦卒中是臨床上的常見病，腦缺血再灌注損傷是影響卒中患者治療效果的首要因素之一，是醫(yī)務(wù)工作者及患者所共同面臨的棘手問題。目前，線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及抗細(xì)胞凋亡研究中的地位日趨明顯，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與線粒體通路及其在腦缺血再灌注損傷中的研究具有重要意義。

[關(guān)鍵詞] 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)；應(yīng)激；線粒體；通路；腦缺血再灌注損傷

[中圖分類號] R743.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2013）23-0020-03

缺血/再灌注損傷是指在缺血的基礎(chǔ)上恢復(fù)血流后組織損傷反而加重、甚至發(fā)生不可逆性損傷的現(xiàn)象。自由基作用、細(xì)胞內(nèi)鈣超載和白細(xì)胞激活是缺血再灌注損傷的重要發(fā)病學(xué)環(huán)節(jié)，而細(xì)胞凋亡被認(rèn)為是腦缺血再灌注損傷的主要環(huán)節(jié)[1]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體通路是生物學(xué)界目前闡明得最為清楚的信號通路，也是發(fā)展最為迅速的領(lǐng)域。最近研究表明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)線粒體耦聯(lián)結(jié)構(gòu)是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體間的重要連接紐帶[2]，通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激聯(lián)合線粒體通路的協(xié)同效應(yīng)可誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，也可發(fā)揮神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用[3，4]?，F(xiàn)就內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體的結(jié)構(gòu)功能及其在腦缺血再灌注損傷中的協(xié)同作用研究做一綜述。

1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體的結(jié)構(gòu)與功能

1.1內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的結(jié)構(gòu)與功能

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是一類由大小、形態(tài)各異的膜性管、囊泡所構(gòu)成的連續(xù)膜性三維管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的細(xì)胞器，與蛋白質(zhì)的分泌合成、加工修飾及轉(zhuǎn)運(yùn)過程密切相關(guān)，為新生多肽鏈的正確折疊和裝配提供了有利環(huán)境。在細(xì)胞不同生理功能狀態(tài)下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的形態(tài)結(jié)構(gòu)、數(shù)量分布及發(fā)達(dá)程度都會(huì)出現(xiàn)明顯的差別，且始終處于一個(gè)形態(tài)結(jié)構(gòu)不斷變化的動(dòng)態(tài)之中[5]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜中葡萄糖-6-磷酸酶是糖代謝的關(guān)鍵酶和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的主要標(biāo)志性酶[6]。葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（glucose regulated protein78， GRP78），即內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶重鏈結(jié)合蛋白，是熱休克蛋白70家族的成員之一，葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白94（glucose regulated protein94，GRP94）與熱休克蛋白90的基因有50%同源且結(jié)構(gòu)類似。GRP78和GRP94已成為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶蛋白系統(tǒng)的重要組成部分，被視為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的兩個(gè)標(biāo)志性分子伴侶[7]。

1.2線粒體的結(jié)構(gòu)與功能

線粒體是由雙層單位膜套疊而成的封閉性膜囊結(jié)構(gòu)，與細(xì)胞呼吸與能量轉(zhuǎn)換密切相關(guān)，是細(xì)胞中含酶最多的細(xì)胞器。線粒體內(nèi)膜上的非特異性通透性轉(zhuǎn)運(yùn)孔（the permeability transition pore， PTP）和外膜上的線粒體凋亡誘導(dǎo)通道（the mitochondrial apoptosis-induced channel，MAC）是線粒體膜上的兩個(gè)重要通道[8]。線粒體對機(jī)體內(nèi)環(huán)境變化非常敏感，特別是缺血性損傷時(shí)線粒體會(huì)因膜電位改變或結(jié)構(gòu)變異而導(dǎo)致膜通透性的改變，最終引起多系統(tǒng)病理生理表現(xiàn)。因此線粒體結(jié)構(gòu)功能失調(diào)、DNA受損及蛋白表達(dá)異常等已成為細(xì)胞分子病理學(xué)檢查的重要依據(jù)，也常被視為細(xì)胞損傷最敏感的早期指標(biāo)之一[9，10]。

1.3內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體的結(jié)構(gòu)功能耦聯(lián)

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)線粒體耦聯(lián)結(jié)構(gòu)由四種蛋白組成，分別是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)側(cè)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)錨定蛋白Mmm1和線粒體側(cè)的線粒體相關(guān)蛋白Mdm10、Mdm12和Mdm34，他們與維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)線粒體的形態(tài)結(jié)構(gòu)及功能密切相關(guān)[2]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體在功能上相互影響、相互依存[11]。一方面，線粒體氧化磷酸化過程產(chǎn)生的ATP是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白正確折疊的能量來源；另一方面，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白折疊過程中產(chǎn)生的脂類物質(zhì)又是線粒體膜賴以穩(wěn)定的物質(zhì)基礎(chǔ)。線粒體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)關(guān)聯(lián)膜（mitochondria-associated ER membranes， MAMs）位于二者膜移行處，MAMs中富含鞘糖脂區(qū)域（glycosphingolipid-enriched microdomain，GEM）是控制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體間Ca2+流動(dòng)的開關(guān)結(jié)構(gòu)[12]，Ca2+是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體功能耦聯(lián)的離子基礎(chǔ)[5]。

2內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體途徑在腦缺血/再灌注損傷中的作用

2.1內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在腦缺血/再灌注損傷中的作用

2.1.1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激機(jī)制 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能發(fā)生紊亂時(shí)，會(huì)出現(xiàn)錯(cuò)誤折疊或未折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)聚集和Ca2+平衡紊亂，這種現(xiàn)象稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS）。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)生時(shí)，機(jī)體為了對抗其引起的細(xì)胞損傷，多種應(yīng)激反應(yīng)將被直接或間接激活，主要的信號通路有：①未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response， UPR）；②內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超負(fù)荷反應(yīng)（endoplasmic reticulum-overloaded response， EOR）；③膽固醇調(diào)節(jié)級聯(lián)反應(yīng)[13]，其中①和②系蛋白質(zhì)加工紊亂所致；③系內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面合成的膽固醇減少所致，目前研究較為清楚的是UPR。通過上調(diào)或下調(diào)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄、翻譯水平UPR產(chǎn)生以下效應(yīng)：①通過激活PERK暫時(shí)性下調(diào)蛋白質(zhì)合成速度，進(jìn)而減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白加工負(fù)擔(dān)；②上調(diào)ERS相關(guān)蛋白的基因表達(dá)，進(jìn)而促使錯(cuò)誤折疊與未折疊蛋白恢復(fù)正常構(gòu)象及維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+平衡；③上調(diào)ERS降解途徑的相關(guān)基因表達(dá)，進(jìn)而清除無法恢復(fù)正確構(gòu)象的糖蛋白，避免異常蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過度堆積。但長時(shí)間過強(qiáng)的ERS會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，常見的凋亡途徑有CHOP/GADD153激活通路、JNK激活通路和半胱氨酸蛋白酶caspase-12通路，其中caspase-12通路是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑所特有的[14]，正常狀態(tài)下caspase-12與GRP78結(jié)合，呈現(xiàn)無活性的前體蛋白?？傊?，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是一個(gè)存活與凋亡并存的過程，其中GRP78和GADD153分別是抗凋亡與促凋亡的兩個(gè)平衡因素[15]。

2.1.2 腦缺血/再灌注損傷與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 目前對腦缺血/再灌注損傷的機(jī)制研究較多，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與腦缺血/再灌注損傷關(guān)系密切，非折疊蛋白反應(yīng)是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的首要中心環(huán)節(jié)。腦缺血/再灌注時(shí)，通過氧化應(yīng)激、鈣超載等機(jī)制造成神經(jīng)細(xì)胞損傷，進(jìn)而引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激功能改變。病程初期，通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)可糾正錯(cuò)誤折疊蛋白或未折疊蛋白重新恢復(fù)正確的空間結(jié)構(gòu)，然而長時(shí)程過強(qiáng)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)則引起神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，所以內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激效應(yīng)與腦缺血再灌注時(shí)間窗密切相關(guān)。有研究表明[16]，兔在大腦中動(dòng)脈阻塞2h再灌注不同時(shí)間點(diǎn)的caspase-12、凋亡細(xì)胞數(shù)有著類似的變化規(guī)律，說明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)與神經(jīng)細(xì)胞凋亡之間有密切關(guān)系；也有研究表明[17]，腦缺血再灌注后的不同時(shí)間點(diǎn)GRP78和GADD153的表達(dá)不對稱，缺血再灌注早期GRP78明顯升高，后期反而下降，GADD153在缺血再灌注后期明顯逐漸升高，說明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在早期發(fā)揮自穩(wěn)功能以適應(yīng)應(yīng)激，后期以促使神經(jīng)細(xì)胞凋亡為主。目前關(guān)于腦缺血的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑報(bào)道甚多[18，19]，但都無明確的機(jī)制可循。

2.2線粒體途徑在腦缺血/再灌注損傷中的作用

2.2.1 線粒體通路 Liu X等[20]早在1996年就已發(fā)現(xiàn)細(xì)胞色素C的釋放與細(xì)胞凋亡有明顯關(guān)系。在線粒體依賴性細(xì)胞凋亡途徑中，線粒體膜滲透性轉(zhuǎn)化孔開放、膜通透性升高和線粒體膜電位下降是線粒體形態(tài)功能改變的首要步驟，細(xì)胞色素C從線粒體內(nèi)膜腔釋放到胞漿是該凋亡過程的重要環(huán)節(jié)[21]，釋放至胞漿的CytC可以與凋亡蛋白酶活化因子（Apaf-1）一起與caspase-9的前體結(jié)合，從而導(dǎo)致caspase-9的活化，后者可以激活caspase-3，最終引起細(xì)胞凋亡。膜上的BCL-2蛋白可阻止CytC釋放，BAX蛋白則促使CytC釋放。近年報(bào)道，3-磷酸甘油醛脫氫酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH）在多種疾病病理與細(xì)胞凋亡中都有過度表達(dá)[22]，能與線粒體膜上的電壓門控離子通道相互作用，使線粒體內(nèi)膜透化作用增強(qiáng)、電位丟失、基質(zhì)腫脹及CytC和凋亡誘導(dǎo)因子釋放增加。另有報(bào)道，GAPDH與非Caspase依賴性細(xì)胞死亡關(guān)系密切[23]。

2.2.2 腦缺血/再灌注損傷與線粒體通路 中樞神經(jīng)系統(tǒng)對缺血缺氧非常敏感，常引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，甚至細(xì)胞死亡，線粒體功能障礙在缺血缺氧性腦損傷發(fā)生過程中起關(guān)鍵作用，線粒體膜上的MPTP是該過程的中心環(huán)節(jié)[24]。另外，腦缺血/再灌注損傷可引起神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)外Ca2+紊亂，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加，同時(shí)刺激線粒體攝入更多Ca2+，導(dǎo)致線粒體內(nèi)出現(xiàn)Ca2+超載。Ca2+超載促進(jìn)線粒體膜上的滲透性轉(zhuǎn)化孔開放，導(dǎo)致線粒體腫脹破裂，釋放細(xì)胞色素C、凋亡蛋白酶活化因子-1、凋亡誘導(dǎo)因子等與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)的因子。腦缺血/再灌注損傷也可引起線粒體膜上的多種離子通道，特別是線粒體ATP敏感性K+通道，其功能狀態(tài)直接影響線粒體乃至細(xì)胞的功能。在腦缺血缺氧時(shí)，SOD表達(dá)下調(diào)，ROS清除能力下降，ROS生成增多，抑制細(xì)胞色素C氧化酶mRNA轉(zhuǎn)錄，使電子傳遞鏈必需蛋白的合成減少，破壞電子傳遞，最終損傷腦組織。另外，線粒體也可通過壞死機(jī)制進(jìn)而引起神經(jīng)細(xì)胞死亡。

2.3內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體通路在腦缺血/再灌注損傷中的聯(lián)系

在各種損傷因素作用下，細(xì)胞會(huì)通過不同的途徑和機(jī)制走向死亡，其中由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑起重要作用。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑與線粒體途徑之間的相互作用大體分為三種途徑：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激發(fā)線粒體途徑、線粒體功能失調(diào)誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)途徑與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體交互作用途徑。本世紀(jì)初，Ito Y等[25]通過免疫電子顯微鏡觀測并確認(rèn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上存在絡(luò)氨酸蛋白激酶c-Abl，又由共聚焦顯微鏡證明c-Abl與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)伴侶蛋白GRP78有共同的同源區(qū)域。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，c-Abl轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體，加速CytC的釋放而最終激發(fā)細(xì)胞凋亡。在c-Abl表達(dá)有缺陷的細(xì)胞中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)所致細(xì)胞凋亡明顯減少。野田病毒感染實(shí)驗(yàn)中[26]，通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)上調(diào)的GRP78可與RNA依賴性RNA聚合酶相互作用而誘發(fā)線粒體依賴性細(xì)胞凋亡的發(fā)生。另外，借助于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體間的網(wǎng)狀關(guān)聯(lián)膜結(jié)構(gòu)進(jìn)行的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)線粒體鈣循環(huán)是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)聯(lián)合線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡過程的中心環(huán)節(jié)[27]。Costa RO等[28]在阿爾茨海默病患者的血小板中，通過細(xì)胞質(zhì)雜交技術(shù)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞色素C氧化酶的活化導(dǎo)致了線粒體的功能障礙，后者又上調(diào)了由Aβ誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)蛋白GRP78，進(jìn)而加快了神經(jīng)細(xì)胞凋亡的速度。Ip SW等[29]從姜黃屬植物中提取的姜黃素可使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體的協(xié)同促凋亡作用加強(qiáng)，進(jìn)而促使舌鱗狀細(xì)胞癌中SCC-4細(xì)胞的凋亡。

3 展望

缺血性腦卒中是神經(jīng)系統(tǒng)的常見病和多發(fā)病，如何減輕腦缺血/再灌注損傷是影響神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸的主要因素之一。缺血/再灌注損傷中神經(jīng)細(xì)胞凋亡機(jī)制逐漸受到廣泛關(guān)注，其中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體通路業(yè)已成為研究的熱點(diǎn)。但是，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激聯(lián)合線粒體途徑在細(xì)胞死亡中協(xié)同作用的研究尚處于初級階段，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道甚少。針對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激聯(lián)合線粒體的協(xié)同作用機(jī)制，綜合干預(yù)并抑制其協(xié)同效應(yīng)，更大程度地延緩或減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，為臨床上有效減輕缺血再灌注損傷治療提供新的思路。

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（收稿日期：2013-05-15）