依達(dá)拉奉臨床應(yīng)用的文獻(xiàn)綜述

[摘要] 參考十年內(nèi)文獻(xiàn)公開報道的依達(dá)拉奉臨床研究資料，綜述依達(dá)拉奉的臨床應(yīng)用情況。依達(dá)拉奉在腦血管病、心臟病、腸道保護(hù)、肺損傷等疾病的臨床治療中均有使用，具有一定的臨床療效。

[關(guān)鍵詞] 依達(dá)拉奉；藥理作用；藥物不良反應(yīng)

[中圖分類號] R96 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2013）23-0015-02

依達(dá)拉奉是日本三菱-東京制藥公司開發(fā)的一種脂溶性自由基清除劑及過氧化反應(yīng)抑制劑，2001年6月在日本獲得批準(zhǔn)上市。其主要藥理機(jī)制為清除羥基，抑制脂質(zhì)過氧化，抑制白三烯介質(zhì)的合成，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，阻止血管內(nèi)皮細(xì)胞、腦細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷，從而阻止血管痙攣和神經(jīng)細(xì)胞損害，延緩神經(jīng)組織水腫和梗死的進(jìn)展，緩解伴隨的神經(jīng)癥狀，阻止遲發(fā)性神經(jīng)元死亡。由于依達(dá)拉奉具有良好的膜通透性，不影響血小板聚集和纖維蛋白溶解，能降低組織細(xì)胞磷酸激酶的含量，對缺血—再灌注導(dǎo)致的組織損傷有保護(hù)作用，因此臨床除用于抑制腦水腫、改善神經(jīng)癥狀、治療腦梗死外，其治療疾病范圍進(jìn)一步擴(kuò)大。本文對近十年文獻(xiàn)報道的依達(dá)拉奉臨床應(yīng)用情況進(jìn)行綜述。

1 依達(dá)拉奉的臨床應(yīng)用

1.1 在腦血管病中的應(yīng)用

依達(dá)拉奉用于臨床的初始適應(yīng)證便是腦血管疾病的治療。依達(dá)拉奉可通過早期的自由基清除及晚期的抗炎作用保護(hù)神經(jīng)組織，且藥物血腦屏障的通透率高，不影響血液凝固、纖維蛋白溶解和血小板聚集，因而不會增加出血的危險。動物實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，腦缺血缺氧早期使用依達(dá)拉奉，可增強(qiáng)缺血腦組織超氧化物歧化酶水平，降低脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛含量，清除腦內(nèi)具有高度細(xì)胞毒性的羥自由基，并減少脂質(zhì)的過氧化，對腦組織再灌注自由基損傷有確定的保護(hù)作用和修復(fù)作用[1]。

多個文獻(xiàn)報道采用多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑平行對照試驗(yàn)驗(yàn)證依達(dá)拉奉治療急性腦梗死的療效和安全性[2-4]。對依達(dá)拉奉治療前后進(jìn)行歐洲腦卒中神經(jīng)功能缺損（ESS）評分和日常生活能力（ADL）評分，結(jié)果表明依達(dá)拉奉能有效改善急性腦梗死的神經(jīng)功能缺失和日常生活能力，降低腦損害的程度[5]。

齊杰玉等[6]報道，依達(dá)拉奉能有效地改善腦出血患者的神經(jīng)功能康復(fù)和日常生活能力，其顯效率和有效率均高于對照組（P < 0.01），治療后CSS評分（中國卒中量表，Chinese stroke scale）明顯高于對照組（P < 0.01）。臨床研究提示，N-乙酰門冬氨酸是存活神經(jīng)細(xì)胞的特異性標(biāo)志，在腦梗死發(fā)病初期含量急劇減少，腦梗死急性期給予依達(dá)拉奉，可抑制梗死周圍局部腦血流量減少，使發(fā)病后腦中N-乙酰門冬氨酸含量較對照組明顯升高，搶救壞死區(qū)周圍缺血半暗帶中的神經(jīng)細(xì)胞，阻止腦出血引起的神經(jīng)細(xì)胞和軸突急性壞死，減輕繼發(fā)性腦損傷，避免患者病情惡化。

汪青松等[7]觀察依達(dá)拉奉對CO中毒遲發(fā)性腦?。―NS）大鼠學(xué)習(xí)記憶能力和海馬CAI區(qū)神經(jīng)元的影響。結(jié)果依達(dá)拉奉組各項(xiàng)檢測指標(biāo)優(yōu)于DNS組及0.9%氯化鈉注射液組（P < 0.05）。依達(dá)拉奉組海馬CAI區(qū)神經(jīng)元數(shù)目明顯多于DNS組及0.9%氯化鈉注射液組（P < 0.05）。依達(dá)拉奉能改善DNS大鼠受損的空間學(xué)習(xí)記憶能力，減輕海馬CAI區(qū)神經(jīng)元損傷。我們認(rèn)為CO中毒后大量生成的自由基作用于神經(jīng)細(xì)胞，啟動了凋亡調(diào)控基因，引起額葉皮質(zhì)、海馬、基底節(jié)等部位神經(jīng)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致了DNS發(fā)生，DNS使海馬區(qū)CAI細(xì)胞受損。依達(dá)拉奉抑制海馬區(qū)CAI細(xì)胞凋亡過度發(fā)生，改善受損的海馬區(qū)CAI細(xì)胞[8]。

1.2 在心臟病中的應(yīng)用

依達(dá)拉奉對急性心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用已得到動物研究和臨床研究證實(shí)[9，10]。冠狀動脈再灌注前給予依達(dá)拉奉，結(jié)果顯示對于急性缺血的心肌可減輕心肌缺血再灌注損傷，其作用與清除自由基和抑制心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)。

李穎慶等[11]對擴(kuò)張型心肌?。―CM）應(yīng)用依達(dá)拉奉治療進(jìn)行了探討，將心功能Ⅳ級的擴(kuò)張型心肌病患者隨機(jī)分為治療組和對照組，對比兩組治療前后心功能改善情況，結(jié)果治療組有效率明顯高于對照組（P < 0.05），治療組左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVESDD）和左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）較治療前均顯著改善（P < 0.01），兩組LVEDD、LVESDD、LVEF比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），提示依達(dá)拉奉對治療缺血性心肌病有明顯的療效。

朱靜峰等[12]觀察了依達(dá)拉奉在瓣膜置換術(shù)中對心肌的保護(hù)作用。瓣膜置換術(shù)可造成心臟的缺血再灌注。在再灌注開始前10 min從體外循環(huán)機(jī)加入依達(dá)拉奉，觀察肌酸激酶同功酶（CK-MB）、肌紅蛋白（Myo）、肌鈣蛋白I和過氧化脂質(zhì)等指標(biāo)。結(jié)果顯示依達(dá)拉奉可通過減少血漿丙二醛（MDA）的產(chǎn)生，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，保護(hù)心肌減輕心肌損傷。

1.3 在腸道保護(hù)中的應(yīng)用

依達(dá)拉奉對小腸缺血-再灌注損傷具有保護(hù)作用，并能抑制損傷后的多發(fā)性潰瘍和出血。腸屏障功能障礙是導(dǎo)致失血性休克后發(fā)生多器官功能障礙綜合征（MODS）的重要原因。宋祖軍等[13]觀察早期應(yīng)用依達(dá)拉奉對失血性休克后腸缺血再灌注損傷的臨床療效，以組織細(xì)胞間黏附分子（ICAM-1）表達(dá)的變化、中性粒細(xì)胞（PMN）在腸組織的聚集、腸屏障結(jié)構(gòu)和功能的變化為觀察指標(biāo)，結(jié)果顯示依達(dá)拉奉早期應(yīng)用能抑制小腸組織細(xì)胞ICAM-1的產(chǎn)生，減少腸組織中PMN的活化，減輕中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的腸黏膜破壞、增加其通透性，對失血性休克及復(fù)蘇后的腸黏膜屏障具有保護(hù)作用。

1.4 在肺損傷疾病中的應(yīng)用

蔣志華等[14]探討依達(dá)拉奉對嚴(yán)重胸外傷導(dǎo)致的急性肺損傷（ALI）的預(yù)防及治療作用，將患者隨機(jī)分為治療組和對照組，以血清丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）、谷胱甘肽過氧化酶等為檢測指標(biāo)，結(jié)果顯示兩組各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），依達(dá)拉奉對急性肺損傷有防治作用。曹士奇等[15]比較研究依達(dá)拉奉和抑肽酶對脂多糖誘導(dǎo)的兔急性肺損傷的保護(hù)作用，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明依達(dá)拉奉能顯著增加SOD活性，減輕自由基的損傷，抑肽酶能抑制參與急性肺損傷的多種酶活性，抑制炎性反應(yīng)。

1.5 在脊髓損傷和重型顱腦損傷疾病中的應(yīng)用

孫洪濤等[16]觀察依達(dá)拉奉對脊髓損傷的治療效果，結(jié)果顯示依達(dá)拉奉對病情有改善，療效好于對照組，對治療脊髓損傷有一定的效果。認(rèn)為依達(dá)拉奉對脊髓損傷細(xì)胞具有保護(hù)作用，能促進(jìn)脊髓損傷神經(jīng)功能的恢復(fù)，其作用機(jī)制可能與降低自由基損害、遏制局部缺血再灌注損傷、保護(hù)脊髓神經(jīng)元血供有關(guān)。

劉旭[17]報道依達(dá)拉奉治療重型顱腦損傷的臨床療效。依達(dá)拉奉治療組的ESS評分明顯低于對照組（P < 0.05），治療組的ADL評分顯著高于對照組（P < 0.05），并認(rèn)為依達(dá)拉奉可促進(jìn)重型顱腦損傷患者的神經(jīng)功能康復(fù)，降低死亡風(fēng)險，改善患者生存質(zhì)量。

2 依達(dá)拉奉的不良反應(yīng)[18-22]

依達(dá)拉奉在日本上市應(yīng)用的早期階段，曾引發(fā)肝炎并導(dǎo)致急性腎功能衰竭（死亡12例），受到過多次安全性警告，后又因潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)增加新的安全警告，包括粒細(xì)胞減少癥、急性肺部疾病等。但大規(guī)模使用后，文獻(xiàn)報道依達(dá)拉奉主要的不良反應(yīng)是轉(zhuǎn)氨酶升高、皮疹和腎功能損害，臨床安全性較好。其他藥物不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、靜脈穿刺局部紅腫、皮膚瘙癢、心律失常、肢體麻痛、梗死性出血、皮下淤血、頭痛、輕度發(fā)熱、硬膜外血腫、心力衰竭、磷酸肌酸激酶升高、上消化道出血、血尿、頭皮血腫、血小板減少、彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）等。依達(dá)拉奉嚴(yán)重不良反應(yīng)報道較少。

3 結(jié)語

依達(dá)拉奉的臨床聯(lián)合用藥文獻(xiàn)報道亦較多，涉及的聯(lián)合用藥包括西藥、生化制劑、中成藥等，藥品包括丹紅注射液、疏血通、醒腦靜、奧扎格雷、甲鈷胺、丁咯地爾及各類激酶藥品。本文對依達(dá)拉奉聯(lián)合用藥未進(jìn)行整理綜述。

文獻(xiàn)報道顯示，依達(dá)拉奉治療腦血管病的安全性較高，臨床治療應(yīng)用范圍較大，其中涉及依達(dá)拉奉藥品說明書適應(yīng)證以外的較多疾病，如依達(dá)拉奉說明書中沒有包括治療出血性腦血管病的適應(yīng)證，日本2003年也終止了依達(dá)拉奉治療蛛網(wǎng)膜下腔出血的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，但國內(nèi)外很多報道仍在進(jìn)行該藥治療出血性腦血管病的安全性和有效性的實(shí)驗(yàn)研究。另外國內(nèi)文獻(xiàn)報道在評價依達(dá)拉奉的原有適應(yīng)證和擴(kuò)大適應(yīng)證的臨床試驗(yàn)設(shè)計的嚴(yán)密性、藥物安全性檢測指標(biāo)、判斷標(biāo)準(zhǔn)等方面需加強(qiáng)和規(guī)范。

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（收稿日期：2013-04-10）