益生菌在潰瘍性結(jié)腸炎治療中的療效及機(jī)制探討

[摘要] 目的 探討益生菌在潰瘍性結(jié)腸炎（UC）治療中的療效及可能機(jī)制。 方法 將94例UC患者隨機(jī)分為對照組和觀察組各47例，對照組給予美沙拉嗪治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合給予益生菌治療，對比兩組的治療結(jié)果。 結(jié)果 觀察組綜合療效總有效率93.62%優(yōu)于對照組的72.34%，復(fù)發(fā)率6.82%低于對照組的26.47%。觀察組治療后血清CRP、Baron內(nèi)鏡下活動度、HNP1-3表達(dá)水平、DAI等觀察指標(biāo)均較對照組改善更為顯著，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）；兩組安全性類似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 益生菌可多機(jī)制協(xié)同誘導(dǎo)UC緩解，減少復(fù)發(fā)，臨床治療中建議選擇使用。

[關(guān)鍵詞] 益生菌；美沙拉嗪；潰瘍性結(jié)腸炎；療效；機(jī)制

[中圖分類號] R574.62 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）20-0139-03

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種非特異性慢性炎癥性腸病，其病因及發(fā)病機(jī)制均未完全明確，臨床病情復(fù)雜，治療無特效藥物，易反復(fù)發(fā)作，對患者身心健康造成影響。美沙拉嗪是常用的UC對癥治療藥物，療效及安全性均得到臨床肯定，但其價格較為昂貴，不利于門診患者長期服用。研究表明，腸道菌群失調(diào)在炎癥性腸病發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，因此，益生菌制劑逐漸廣泛應(yīng)用于UC的臨床治療[1]。筆者近年來以益生菌輔助治療UC患者47例，觀察其臨床療效，并對其可能機(jī)制作初步探討，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

將我科2008年1月～2012年1月收治的94例UC患者隨機(jī)分為對照組和觀察組各47例，所有患者均綜合臨床癥狀、病史、組織病理學(xué)及結(jié)腸鏡檢查，參考《對我國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識意見（2007年，濟(jì)南）》[2]中關(guān)于UC的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診。對照組：男22例，女25例；年齡18～69歲，平均（39.2±9.1）歲；病程2個月～6年，平均（2.1±1.3）年；輕型23例，中型24例。觀察組：男21例，女26例；年齡18～72歲，平均（40.1±9.4）歲；病程3個月～7年，平均（2.3±1.4）年；輕型21例，中型26例。兩組患者的性別、年齡、病程、病情等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②UC活動期；③配合治療及隨訪者；④簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重度UC或伴有其他炎癥性腸??；②妊娠、哺乳期婦女；③癌病或疑似癌??；④具有手術(shù)適應(yīng)證者；⑤過敏性體質(zhì)；⑥伴有影響診斷或療效評價的疾病。

1.3治療方法

對照組給予美沙拉嗪腸溶片（東盛醫(yī)藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字 H20020211）口服，1.6 g/次，3次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（上海信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字S10950032）口服，4粒/次，2次/d。兩組均以2個月為1個療程周期。1個療程周期治療結(jié)束后對治療總有效患者進(jìn)行為期最短12個月的隨訪。

1.4觀察指標(biāo)

兩組患者治療開始時、治療1個療程周期后均行實(shí)驗室檢查、結(jié)腸鏡檢查、組織病理學(xué)檢查、病情評估，了解血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、Baron內(nèi)鏡下活動度（Baron）、人中性粒細(xì)胞多肽（HNP1-3）表達(dá)水平、Sutherland疾病活動指數(shù)（DAI）等指標(biāo)的變化情況。Baron內(nèi)鏡下活動度[3]：分為0～4等5個分級量度，0分為黏膜正常，4分為多分黏膜潰瘍，分?jǐn)?shù)越低，潰瘍活動度越輕。DAI[3]：總分12分，2分以下為癥狀緩解，3～5分為輕度活動，6～10分為中度活動，11～12分為重度活動，分?jǐn)?shù)越低，病情越輕。觀察兩組用藥期間不良反應(yīng)狀況以評價用藥安全性。

1.5療效標(biāo)準(zhǔn)

參考《對我國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識意見（2007年，濟(jì)南）》[2]對綜合療效進(jìn)行評價：完全緩解：癥狀完全消失，結(jié)腸鏡檢查示黏膜大致正常；有效：臨床癥狀明顯改善或基本消失，結(jié)腸鏡檢查示黏膜假息肉形成或輕度炎癥；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解和有效之和為總有效?？傆行c總例數(shù)之比的百分?jǐn)?shù)為總有效率。隨訪期間患者病情較治療結(jié)束時惡化定義為復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)與總有效之比的百分?jǐn)?shù)為復(fù)發(fā)率。

1.6統(tǒng)計學(xué)處理

所得數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSSl4.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗， P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組綜合療效及復(fù)發(fā)率對比

見表1。

表1 兩組綜合療效及復(fù)發(fā)率對比

注：與對照組對比，★χ2=6.1010，★P < 0.05，☆χ2=4.2867，☆P < 0.05

2.2兩組觀察指標(biāo)對比

見表2。

2.3安全性觀察

兩組治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，對照組出現(xiàn)惡心、頭痛等輕度不適3例，觀察組出現(xiàn)惡心2例。兩組安全性對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。

3 討論

UC發(fā)病機(jī)制可能與氧自由基、遺傳、環(huán)境、腸道黏膜感染、免疫功能失調(diào)等因素有關(guān)，但確切機(jī)制尚未明確，臨床對非重癥UC治療主要以氨基水楊酸類藥物或合用免疫抑制劑改善癥狀[4]。柳氮磺胺吡啶價格低廉，是目前最常用的氨基水楊酸類制劑，但由于其不良反應(yīng)發(fā)生率可能高達(dá)45%[5]，不利于長療程服用及臨床觀察，故筆者選用新一代5-氨基水楊酸（5-ASA）制劑美沙拉嗪作為本研究基礎(chǔ)治療藥物。美沙拉嗪在結(jié)腸、回腸末端定位釋放前列腺素E、白三烯消除氧自由基，并抑制炎癥遞質(zhì)激活以抗炎[6]。本組數(shù)據(jù)顯示，對照組總有效率為72.34%，但12個月內(nèi)隨訪復(fù)發(fā)率即高達(dá)26.47%，提示單用美沙拉嗪療效仍有所局限，可能與UC發(fā)病機(jī)制復(fù)雜有關(guān)。

近年來，部分學(xué)者認(rèn)為UC多種發(fā)病因素可能因腸道正常菌群與致病菌群比例失衡而觸發(fā)：過度生長的致病菌可損傷腸上皮細(xì)胞，誘發(fā)腸道炎癥，其分泌的腸毒素可誘發(fā)腸黏膜免疫失調(diào)[7]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，UC患者腸黏膜表面乳酸桿菌、雙歧桿菌等革蘭陽性的有益菌缺失，而變形桿菌、大腸桿菌等革蘭陰性菌的致病菌濃度增加，提示UC的發(fā)生與腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)[8]，因此，補(bǔ)充外源性益生菌以平衡腸道菌群有助于UC的預(yù)防及治療。

益生菌是指來源于人、無致病性、利于人體免疫及其他功能、對膽汁、胃酸高度耐受、可黏附于腸黏膜而阻止病原微生物黏附的細(xì)菌[9]，其常用制劑包括蠟樣芽孢桿菌、雙歧桿菌、雙歧桿菌三聯(lián)等活菌制劑及凍干細(xì)菌合劑VSL#3。VSL#3是廣泛應(yīng)用于臨床研究的益生菌制劑，但其目前在國內(nèi)基層醫(yī)院尚未普及，因此筆者選用價格更易接受、臨床已廣泛應(yīng)用的雙歧桿菌三聯(lián)活菌制劑培菲康作為臨床觀察用藥。培菲康主要成分為雙歧桿菌、腸球菌、嗜酸乳桿菌，其中雙歧桿菌黏附于腸黏膜表面，腸球菌定植于下腸道，可形成微生物屏障，阻止致病菌的入侵和定植，同時雙歧桿菌可提高吞噬細(xì)胞的活性，提高抗感染能力，嗜酸乳桿菌可促進(jìn)維生素合成，增加患者腸道吸收，改善腸道環(huán)境，抑制有害物質(zhì)生成并促進(jìn)其排放[10]。

本組數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合益生菌治療的觀察組治療后CRP、HNP1-3表達(dá)水平、Baron內(nèi)鏡下活動度、Sutherland疾病活動指數(shù)等觀察指標(biāo)改善程度均優(yōu)于對照組，提示益生菌在UC治療中的可能機(jī)制：①抑制腸道炎癥反應(yīng)：CRP為急性時相反應(yīng)蛋白之一，UC活動期時其急速升高，而緩解期其多明顯降低或為正常，可作為評估UC病情的重要指標(biāo)之一[9]；觀察組治療后CRP較對照組降低更為明顯，提示益生菌可能具有炎癥反應(yīng)抑制作用。②調(diào)節(jié)腸道黏膜免疫耐受：HNP1-3為宿主抵御感染的內(nèi)源性分子，在腸道黏膜免疫耐受缺失時大量釋放，其多僅在腸黏膜固有層少量中性粒細(xì)胞中表達(dá)，但UC活動期患者同有層大量中性粒細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞表面均可發(fā)現(xiàn)HNP1-3表達(dá)，故認(rèn)為其表達(dá)水平可反映UC的病情程度[10]；觀察組治療后HNP1-3表達(dá)基本消失，明顯優(yōu)于對照組，提示益生菌可能參與HNP1-3表達(dá)過程。③促進(jìn)潰瘍愈合，緩解臨床癥狀：Baron內(nèi)鏡下活動度可有效評估腸黏膜潰瘍活動狀況，其直接反應(yīng)潰瘍愈合程度；Sutherland疾病活動指數(shù)是評估UC綜合病情的常用指標(biāo)，其指數(shù)越低，說明UC患者綜合病情越輕；觀察組Baron內(nèi)鏡下活動度、Sutherland疾病活動指數(shù)均較對照組改善更為明顯，提示益生菌多種機(jī)制協(xié)調(diào)作用，可促進(jìn)腸道潰瘍愈合，迅速緩解癥狀，穩(wěn)定病情，預(yù)防復(fù)發(fā)。

總之，益生菌可平衡腸道菌群，抑制腸道炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)腸道黏膜免疫耐受，促進(jìn)潰瘍愈合，多機(jī)制協(xié)同誘導(dǎo)UC緩解，減少復(fù)發(fā)，臨床治療中建議選擇使用。

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（收稿日期：2013-04-11）