沙利度胺聯(lián)合阿德福韋酯應(yīng)用于HBV陽(yáng)性的局部晚期原發(fā)性肝癌的臨床體會(huì)

[摘要] 目的 觀察沙利度胺聯(lián)合阿德福韋酯對(duì)HBV陽(yáng)性的局部晚期原發(fā)性肝癌的近期臨床療效。 方法 65例不可手術(shù)的HBV陽(yáng)性的局部晚期原發(fā)性肝癌患者采用沙利度胺聯(lián)合阿德福韋酯治療，治療后1個(gè)月檢測(cè)血清甲胎蛋白（AFP）、HBV-DNA及CT評(píng)價(jià)療效，觀察患者的近期有效率、AFP及DNA降低指數(shù)以及臨床不良反應(yīng)。 結(jié)果 隨訪3個(gè)月，患者中位治療時(shí)間76 d（16～90 d），65例患者均可評(píng)價(jià)療效。近期有效率CR 0例，PR 1例（1.5%），SD 24例（36.9%），PD 40例（61.5%），有效率1.5%，臨床受益率63.1%。 結(jié)論 沙利度胺聯(lián)合阿德福韋酯對(duì)HBV陽(yáng)性的局部晚期原發(fā)性肝癌有較高的臨床受益率，病情控制穩(wěn)定的患者中尚未發(fā)現(xiàn)有肝功能損害加重者。

[關(guān)鍵詞] 沙利度胺；阿德福韋酯；HBV陽(yáng)性；局部晚期原發(fā)性肝癌

[中圖分類號(hào)] R735.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2013）20-0137-02

原發(fā)性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）是世界5大常見(jiàn)惡性腫瘤之一，5年生存率只有7%。我國(guó)是腫瘤的高發(fā)地區(qū)之一，PHC在我國(guó)位居男性腫瘤相關(guān)死亡的第3位、女性的第4位[1]，每年約有14萬(wàn)人死于PHC，占全世界PHC死亡人數(shù)的50%以上。目前晚期原發(fā)性肝癌治療的手段十分匱乏，迫切需要探索針對(duì)HBV陽(yáng)性的局部晚期原發(fā)性肝癌的聯(lián)合治療方案。我院近年來(lái)使用沙利度胺聯(lián)合阿德福韋酯治療方案對(duì)65例HBV陽(yáng)性的晚期原發(fā)性肝癌患者，取得較為滿意的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇我院2010年3月～2012年12月收治的65例不可手術(shù)的HBV陽(yáng)性的局部晚期原發(fā)性肝癌患者，所有患者AFP均超過(guò)400 ng/mL，血清HBV-DNA≥104拷貝，均經(jīng)B超、CT或MRI檢查，有可測(cè)量的腫瘤病灶，無(wú)遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移病灶。根據(jù)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)確診；其中男53例，女12例，年齡20～74歲，平均51.4歲；根據(jù)中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)制定的原發(fā)性肝癌分期標(biāo)準(zhǔn)：Ⅲ期者40例，Ⅳ期者25例；Child-Pugh肝功能分級(jí)：A級(jí)16例，B級(jí)49例；預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥2個(gè)月，無(wú)禁忌證。既往治療情況：既往曾放射治療24例，介入治療18例，放射治療聯(lián)合介入治療18例，射頻消融5例。另選擇我院同期不可手術(shù)HBV陽(yáng)性的局部晚期原發(fā)性肝癌患者20例只給予沙利度胺治療作為對(duì)照組，男10例，女10例，年齡21～71歲，平均53.2歲。兩組患者的年齡、性別、病情無(wú)顯著性差異（P > 0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

聯(lián)合組患者同時(shí)接受沙利度胺聯(lián)合阿德福韋酯治療。沙利度胺（常州制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026129，2010-09-17）起始劑量100 mg/d，如果無(wú)不良反應(yīng)，每周增加劑量100 mg/d，達(dá)到300 mg/d后維持治療，阿德福韋酯（江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080365，2008-06-06）15 mg/d。對(duì)照組只給予沙利度胺治療，沙利度胺起始劑量100 mg/d，如果無(wú)不良反應(yīng)，每周增加劑量100 mg/d，達(dá)到300 mg/d后維持治療。

治療后每1個(gè)月檢測(cè)血清甲胎蛋白（AFP）、HBV-DNA，每1～2個(gè)月復(fù)查CT或MRI評(píng)價(jià)療效，如療效評(píng)價(jià)為PR或SD，可繼續(xù)治療直至疾病進(jìn)展或不可耐受為止。如療效評(píng)價(jià)為PD，停止使用沙利度胺，如果無(wú)明顯相關(guān)不良反應(yīng)及抗藥性，阿德福韋酯則一直使用至患者放棄治療或不能繼續(xù)口服用藥。

1.3 療效評(píng)價(jià)

近期療效按照實(shí)體腫瘤RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[2]，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無(wú)變化（SD）和進(jìn)展（PD）。受益率以（CR+PR+SD）計(jì)。治療后1個(gè)月檢測(cè)血清甲胎蛋白（AFP）、HBV-DNA及CT評(píng)價(jià)療效，觀察患者的近期有效率、AFP及DNA降低指數(shù)以及臨床不良反應(yīng)。應(yīng)用Child-Pugh評(píng)分法評(píng)價(jià)肝功能，毒副反應(yīng)按WHO毒副反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，包括血液學(xué)毒性、非血液學(xué)毒性和嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生的情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料同一指標(biāo)不同時(shí)間段比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用四格表的χ2分析，P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

隨訪3個(gè)月，患者中位治療時(shí)間76 d（16～90 d），聯(lián)合組65例患者均可評(píng)價(jià)療效。近期有效率CR 0例，PR 1例（1.5%），SD 24例（36.9%），PD 40例（61.5%），臨床受益率38.5%。對(duì)照組20例患者均可評(píng)價(jià)療效。近期有效率CR 0例，PR 1例（5.0%），SD 4例（20.0%），PD 15例（75.0%），臨床受益率25.0%。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效及臨床受益率比較

注：*與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）

血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果，有20例（30.8%）HBV-DNA水平下降，37例（56.9%）HBV-DNA水平無(wú)明顯變化，8例（12.3%）HBV-DNA水平升高。有28例（43.1%）AFP水平下降，18例（27.7%）AFP水平無(wú)明顯變化，19例（29.2%）AFP水平升高。在25例PR和SD的患者中，有18例患者AFP及HBV-DNA水平均下降。見(jiàn)表2、3。

表2 聯(lián)合組AFP與療效的關(guān)系

表3 聯(lián)合組AFP及HBV-DNA水平與療效的關(guān)系[n（%）]

不良反應(yīng)按照世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物急性和亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)，分為0～Ⅵ度。研究結(jié)果提示所有患者服藥耐受性均好，除了1例患者出現(xiàn)全身皮疹，經(jīng)停用所有藥物后驗(yàn)證是阿德福韋酯引起的藥疹，而停用阿德福韋酯，沙利度胺繼續(xù)使用，主要的不良反應(yīng)為乏力、便秘。無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。11例肝功能損害加重中均為肝臟疾病進(jìn)展的患者，在疾病控制穩(wěn)定的患者中，無(wú)肝功能損害加重者。

3 討論

晚期原發(fā)性肝癌為消化系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，且與乙型病毒性肝炎（viral hepatitis type B）關(guān)系密切，病毒性肝炎導(dǎo)致的肝臟纖維化是原發(fā)性肝癌的發(fā)病基礎(chǔ)。乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）經(jīng)流行病學(xué)研究確定為原發(fā)性肝癌最常見(jiàn)的主要病因，其次肝VEGF表達(dá)與肝癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

沙利度胺（酞咪哌啶酮又稱反應(yīng)停）為鎮(zhèn)靜與抑制嘔吐藥，最早應(yīng)用于減輕早孕反應(yīng)，但由于其嚴(yán)重的致畸作用而被禁用于妊娠。隨后經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)沙利度胺具有對(duì)抗血管新生作用，在自身免疫、抗炎、結(jié)核及惡性腫瘤方面均有一定的療效，尤其能有效抑制多種腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移，且該藥無(wú)骨髓移植作用。陳昌南等[3]將80例行TACE術(shù)治療的原發(fā)性肝癌患者隨機(jī)分為治療組和觀察組各40例，結(jié)果表明沙利度胺聯(lián)合TACE術(shù)，能延長(zhǎng)原發(fā)性肝癌患者介入術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間，并能適當(dāng)延長(zhǎng)中位生存。沙利度胺又可抑制VEGF表達(dá)[4，5]，對(duì)多種腫瘤有效。

阿德福韋酯（ADV）為嘌呤類衍生物，是目前公認(rèn)的有效的治療乙肝病毒藥，為腺嘌呤磷酸酯類化合物，能抑制乙肝病毒HBV-DNA多聚酶的活性，通過(guò)與dATP競(jìng)爭(zhēng)逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合位點(diǎn)，并阻斷DNA鏈的延伸而抑制病毒的復(fù)制[6]，且阿德福韋酯具有耐藥率低的特點(diǎn)，適于患者長(zhǎng)期服用[7]。有研究顯示在拉米夫定耐藥的患者中，阿德福韋酯能繼續(xù)有效地抑制HBV耐藥變異株的復(fù)制[8]。也有學(xué)者將拉米夫定與胸腺肽α1聯(lián)合應(yīng)用于伴有HBV活動(dòng)性復(fù)制的肝細(xì)胞癌術(shù)后的治療，表明可抑制HBV病毒的復(fù)制，延長(zhǎng)肝癌患者的生存期[9]。

HBV陽(yáng)性的局部晚期原發(fā)性肝癌在已失去手術(shù)指征的情況下，鑒于肝癌與HBV密切的相關(guān)性，本研究沙利度胺與阿德福韋酯聯(lián)合，通過(guò)對(duì)65例患者治療并隨訪3個(gè)月，患者中位治療時(shí)間76 d（16～90 d），65例患者均可評(píng)價(jià)療效。近期有效率CR 0例，PR 1例（1.5%），SD 24例（36.9%），PD 40例（61.5%），有效率1.5%，臨床受益率63.1%，有28例（43.1%）AFP水平下降，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生?？梢?jiàn)針對(duì)HBV陽(yáng)性局部晚期原發(fā)性肝癌，在考慮腫瘤治療的同時(shí)有效控制HBV病毒的復(fù)制對(duì)局部晚期原發(fā)性肝癌是個(gè)得益的嘗試，打破兩者相互影響的惡性關(guān)聯(lián)，且在臨床初見(jiàn)前景，對(duì)此病的遠(yuǎn)期效果有待進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2013-04-09）