透明質酸鈉關節(jié)腔內注射對膝骨性關節(jié)炎患者關節(jié)滑液中細胞因子水平的影響及療效觀察

[摘要]目的 探討透明質酸鈉關節(jié)腔內注射對膝骨性關節(jié)炎（OA）患者關節(jié)滑液中細胞因子水平的影響及療效觀察。 方法 70例膝關節(jié)OA患者隨機分為透明質酸鈉組和對照組。透明質酸鈉組予以關節(jié)腔內注射透明質酸鈉2.5 mL/次，每周1次，連用4周。對照組予以口服芬必得膠囊0.3 g，2次/d，連用4周。 結果 治療4周后，透明質酸鈉組關節(jié)滑液中IL-1、IL-6和IL-8水平下降的幅度明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）；透明質酸鈉組的臨床總有效率明顯優(yōu)于對照組（χ2=7.65，P<0.01），藥物不良反應的發(fā)生率明顯低于對照組（χ2=6.29，P<0.05）。 結論 透明質酸鈉關節(jié)腔內注射治療膝關節(jié)OA療效確切，安全性較好，作用與降低關節(jié)滑液中IL-1、IL-6和IL-8水平相關。

[關鍵詞] 骨性關節(jié)炎；膝；透明質酸鈉；關節(jié)腔內注射；細胞因子

[中圖分類號] R684.3 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）20-0065-03

骨性關節(jié)炎（osteoarthritis， OA）是中老年人常見的退行性骨軟骨疾病，主要臨床表現(xiàn)為受累關節(jié)腫脹、疼痛和功能障礙，好發(fā)于膝關節(jié)。近年來隨著人口的老齡化，OA的發(fā)病率迅速上升，已成為老年人關節(jié)疼痛的主要原因[1]。OA病因及發(fā)病機制迄今國內外尚未完全闡明，近年來研究發(fā)現(xiàn)多種細胞因子在OA的發(fā)生、發(fā)展、治療及預后中起極其重要作用[2]。以往膝關節(jié)OA的治療以非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥為主，近期療效較佳，但遠期療效較差，且存在難以避免的較重的消化道反應，患者常難以接受[3]。近年來研究發(fā)現(xiàn)透明質酸鈉關節(jié)內注射治療膝關節(jié)OA的具有較好的臨床療效，不良反應輕，但其對關節(jié)滑液中細胞因子水平的影響國內外報道較少[4]。本研究觀察了關節(jié)腔內注射透明質酸鈉治療膝關節(jié)OA對關節(jié)滑液中細胞因子白介素-1（IL-1）和白介素-6（IL-6）和白介素-8（IL-8）水平的影響，并進行療效及安全性觀察，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年1月～2012年8月我院骨科收治的膝關節(jié)OA患者70例。納入標準：均符合2007年中華醫(yī)學會骨科學分會制定OA診治指南中的標準[5]。排除標準：①嚴重胃病、結締組織病、風濕免疫性疾病、血液腫瘤性疾病及內分泌代謝疾?。虎趪乐氐男?、腦、肝和腎等臟器功能障礙。采用隨機數(shù)字表將納入患者分為透明質酸鈉組和對照組，每組35例。兩組患者的性別構成、年齡分布、病變部位和病程時間等方面比較均無明顯統(tǒng)計學差異（P>0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

1.2 治療方法

透明質酸鈉組予以關節(jié)腔內注射透明質酸鈉。具體方法：常規(guī)取坐位，膝關節(jié)屈曲900位，取髕上囊下外側穿刺入路，常規(guī)消毒皮膚，2%利多卡因局麻后行關節(jié)腔穿刺，抽吸無回血，如有關節(jié)積液者盡量抽盡積液，注入透明質酸鈉（常州藥物研究所生產，規(guī)格：25 mg/2.5 mL，批號：091003）2.5 mL/次，每周1次，連用4周。對照組予以口服芬必得膠囊（中美天津史克制藥有限公司，規(guī)格：0.3×20片，批號090823）0.3 g，2次/d，連用4周。觀察并比較兩組患者治療前和治療4周后關節(jié)滑液中IL-1、IL-6和IL-8水平的變化，并進行臨床療效及安全性觀察。

1.3 觀察指標

1.3.1 關節(jié)滑液中細胞因子水平的測定 采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測關節(jié)滑液中IL-1、IL-6及IL-8水平，試劑盒由北京軍事醫(yī)學科學院提供，按試劑盒說明書進行實驗操作。

1.3.2 療效評價標準[6] 治療后停藥1周進行近期療效評估。關節(jié)炎癥表現(xiàn)分為三等，分別為消失、減輕、不變或加重，關節(jié)指數(shù)分為6個等級，分別為0分，1～4分，5～7分，8～10分，11～13分和≥14分。臨床緩解：治療4周后關節(jié)炎癥基本消失，關節(jié)指數(shù)為0分；顯效：治療4周后關節(jié)炎癥顯著改善，關節(jié)指數(shù)進步>3個等級；有效：治療4周后關節(jié)炎癥較前有所減輕，關節(jié)指數(shù)進步1～2個等級；無效：治療4周后關節(jié)炎癥及關節(jié)指數(shù)進步未達上述標準。

臨床總有效率為臨床緩解率、顯效率和有效率之和。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后關節(jié)液中IL-1、IL-6和IL-8水平的變化

兩組患者治療前關節(jié)液中IL-1、IL-6和IL-8水平比較無明顯統(tǒng)計學差異（P>0.05）。治療4周后，兩組患者關節(jié)滑液中IL-1、IL-6和IL-8水平均較前明顯下降（對照組治療前后t=2.29、2.37、2.41，P<0.05或透明質酸鈉組治療前后t=3.09、3.27、3.41，P<0.01），且透明質酸鈉組下降的幅度明顯優(yōu)于對照組（t=2.24、2.19、2.17，P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后關節(jié)液中IL-1、IL-6和IL-8水平的變化

（x±s，pg/mL）

注：與同組治療前相比，*P<0.05，**P < 0.01；與對照組治療后相比，▲P < 0.05

2.2 兩組患者治療后臨床療效比較

兩組患者治療后停藥1周進行療效分析，透明質酸鈉組的臨床總有效率明顯優(yōu)于對照組（χ2=7.65，P < 0.01）。見表3。

表3 兩組患者治療后臨床療效比較[n（%）]

注：與對照組比較，**P<0.01

2.3 兩組患者治療過程中藥物不良反應觀察

透明質酸鈉組治療過程中出現(xiàn)藥物不良反應4例，其中局部關節(jié)腫痛3例，皮疹1例。對照組治療過程中出現(xiàn)藥物不良反應13例，其中上腹部不適7例，惡心4例，腹瀉1例，皮疹1例。上述不良反應的癥狀均較輕，經對癥處理后癥狀緩解。透明質酸鈉組的治療過程中藥物不良反應的發(fā)生率明顯低于對照組（χ2=6.29，P<0.05）。兩組患者治療前后進行血尿常規(guī)、肝腎功能檢查均未見明顯異常變化。

3 討論

膝關節(jié)OA的病因及發(fā)病機制十分復雜，迄今為止國內外尚未完全明確，大多數(shù)學者認為細胞因子介導的關節(jié)軟骨的損傷與修復在膝關節(jié)OA發(fā)病機制中起著及其重要作用[7]。IL-1主要由單核巨噬細胞、纖維母細胞和軟骨細胞分泌，主要通過與軟骨細胞膜上IL-1受體發(fā)生結合，干擾軟骨正常代謝，加快軟骨基質的降解，并能抑制透明軟骨特征性Ⅱ型膠原的合成，促進關節(jié)軟骨的破壞。IL-1是參與膝關節(jié)OA的主要細胞因子，與其病情的嚴重程度及病情的發(fā)展呈正相關[8]。IL-6主要由Th2淋巴細胞分泌細胞因子，可促進膝關節(jié)OA患者軟骨基質的破壞和降解，并抑制軟骨細胞的合成，從而形成惡性循環(huán)，是判斷膝關節(jié)OA軟骨破壞程度及病情活動程度主要指標[9]。IL-8主要通過軟骨細胞合成前列腺素和膠原酶，加重關節(jié)軟骨破壞；同時促進軟骨細胞合成并金屬蛋白酶，引起關節(jié)軟骨的降解，在膝關節(jié)OA發(fā)病機制中起著極其重要作用[10]。IL-1、IL-6和IL-8等細胞因子之間相互協(xié)調作用，共同參與細胞因子之間的網絡調節(jié)，既促進軟骨細胞的降解，又抑制軟骨細胞的合成，共同參與膝關節(jié)OA的發(fā)生、發(fā)展及預后過程[11]。

透明質酸鈉是關節(jié)滑液和軟骨的重要組成部分，具有關節(jié)潤滑、營養(yǎng)和修復關節(jié)軟骨的作用。膝關節(jié)OA患者由于關節(jié)滑液中透明質酸鈉的濃度及含量均低于正常，改變了滑液的生物學功能，損傷軟骨的完整性，引起關節(jié)的腫脹、疼痛和功能障礙。通過關節(jié)腔注射補充外源性透明質酸鈉，可提高關節(jié)腔內透明質酸鈉的濃度及含量，修復已破壞的生理屏障，改善關節(jié)的活動功能，促進滑膜細胞合成自身透明質酸鈉修復軟骨，從而有效維持關節(jié)軟骨結構和功能完整性，達到治療膝關節(jié)OA 的目的[12，13]。徐鋒等[14]通過動物研究發(fā)現(xiàn)透明質酸鈉關節(jié)腔內注射治療兔膝關節(jié)OA安全有效，能明顯減少關節(jié)液中TNF-α、IL-6和 MMP-3的表達水平，減少關節(jié)軟骨的降解破壞，促進關節(jié)軟骨的合成與修復，改善關節(jié)功能。丁元洪等[15]研究發(fā)現(xiàn)透明質酸鈉關節(jié)腔注射治療膝關節(jié)OA具有較好的臨床療效及安全性，可明顯降低關節(jié)滑液中IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α等細胞因子水平，抑制關節(jié)軟骨降解，產生關節(jié)保護、營養(yǎng)和修復作用。本研究發(fā)現(xiàn)治療4周后，兩組患者關節(jié)滑液中IL-1、IL-6和IL-8水平均較前明顯下降，且透明質酸鈉組下降的幅度明顯優(yōu)于對照組。提示透明質酸鈉關節(jié)腔注射治療膝關節(jié)OA能降低關節(jié)滑液中IL-1、IL-6和IL-8等細胞因子水平，減少關節(jié)軟骨的降解破壞。同時還發(fā)現(xiàn)透明質酸鈉組的臨床總有效率明顯優(yōu)于對照組，透明質酸鈉組的不良反應發(fā)生率明顯低于對照組（P<0.05），未發(fā)生嚴重的藥物不良反應。提示透明質酸鈉關節(jié)腔內注射治療膝關節(jié)OA的療效確切，促進膝關節(jié)功能的恢復，藥物不良反應輕，安全性較好，是一種治療膝關節(jié)OA安全有效的藥物。

總之，透明質酸鈉關節(jié)腔內注射治療膝關節(jié)OA的療效確切，促進膝關節(jié)功能的恢復，安全性較好，作用機制與其降低關節(jié)滑液中IL-1、IL-6和IL-8等細胞因子水平，減少關節(jié)軟骨的降解破壞密切相關。

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（收稿日期：2013-05-06）