根除幽門(mén)螺桿菌治療胃黏膜相關(guān)淋巴瘤的對(duì)比分析

【摘 要】目的：探討根除幽門(mén)螺桿菌治療胃黏膜相關(guān)淋巴瘤的療效。方法：對(duì)我院2005-2012年間消化內(nèi)科、血液科治療的幽門(mén)螺桿菌陽(yáng)性的胃MALT淋巴瘤患者進(jìn)行資料收集，采用卡方檢驗(yàn)分析45例胃MALT淋巴瘤患者分別經(jīng)根除幽門(mén)螺桿菌治療及單純化療一年后疾病轉(zhuǎn)歸情況，以卡方檢驗(yàn)分析，本研究的胃MALT淋巴瘤患者，根除幽門(mén)螺桿菌組、化療組一年有效率無(wú)顯著差異。結(jié)論：根除幽門(mén)螺桿菌對(duì)幽門(mén)螺桿菌陽(yáng)性的早期胃MALT淋巴瘤患者可起到治療作用。

【關(guān)鍵詞】胃粘膜相關(guān)淋巴瘤；根除幽門(mén)螺桿菌；化療；有效率

【中圖分類號(hào)】R735 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1004-7484（2013）10-0626-02

1983年，Isaacson觀察到胃腸道低度惡性B細(xì)胞淋巴瘤的細(xì)胞形態(tài)學(xué)和粘膜相關(guān)組織的相似性，提出粘膜相關(guān)組織樣淋巴組織淋巴瘤的概念[1]。其組織病理學(xué)上定義為：在黏膜和腺體等組織發(fā)生的、具有邊緣區(qū)B細(xì)胞分化和表型的、低度惡性的結(jié)外B細(xì)胞淋巴瘤。2003年WHO淋巴瘤分類中[2]，正式名稱是MALT型結(jié)外邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤，僅指低度惡性。胃腸道是MALT淋巴瘤的最常見(jiàn)部位， 占全部MALT淋巴瘤的50%，其中胃MALT淋巴瘤占85%[3，4]。本文對(duì)2005-2012年于我院消化內(nèi)科、血液科治療的45例HP陽(yáng)性的胃MALT淋巴瘤患者的臨床資料進(jìn)行了系統(tǒng)回顧性分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入組共45例，男29例，女16例，男女比例1.81：1，年齡43～78歲，50～70歲36例，占80.0%?；颊呓?jīng)內(nèi)鏡檢查確診及評(píng)估病情，未行手術(shù)治療及放療，化療組26例，根除HP組19例，兩組的一般資料具有可比性。

1.2 診斷病例經(jīng)胃鏡組織活檢，病理符合胃MALT淋巴瘤的形態(tài)特征：（1）反應(yīng)性濾泡；（2）顯著的邊緣帶；（3）上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞侵潤(rùn)；（4）表面上皮下漿細(xì)胞侵潤(rùn)。免疫組化瘤細(xì)胞CD5、CD10（-），CD20、CD21（+），經(jīng)常規(guī)體檢、血常規(guī)、骨髓細(xì)胞學(xué)檢查、胸腹部增強(qiáng)CT符合Bawson標(biāo)準(zhǔn)[5]：（1）無(wú)淺表淋巴結(jié)腫大；（2）胸部無(wú)縱隔淋巴結(jié)腫大；（3）末梢血像及骨髓無(wú)幼稚或異常細(xì)胞；（4）腫瘤定位于胃腸道或該引流區(qū)域淋巴結(jié)受累；（5）肝脾無(wú)侵犯（鄰近病變的直接擴(kuò)散除外）?？焖倌蛩孛冈囼?yàn)或碳13呼氣試驗(yàn)陽(yáng)性。

1.3 分期 采用胃腸道淋巴瘤的Lugano分期系統(tǒng)[6]，I期：局限于胃腸道（單個(gè)原發(fā)病灶或多個(gè)非連續(xù)病灶）。Ⅱ期：擴(kuò)散到腹腔。Ⅱ1：局部淋巴結(jié)受累；Ⅱ2：遠(yuǎn)處淋巴結(jié)受累；ⅡE期：突破漿膜層累及鄰近器官或組織。Ⅲ-Ⅳ期：彌漫性結(jié)外受累或伴有橫隔上淋巴結(jié)受累。入組患者均有病理資料及影像學(xué)資料，其中I期37例，Ⅱ1期4例，Ⅱ2期0例，ⅡE期3例，Ⅲ-Ⅳ期1例。

1.4 治療方法

1.4.1 化療方案，CHOP方案（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松），療程4～6個(gè)月。

1.4.2 根除HP方案，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案（泮托拉唑+阿莫西林+克拉霉素共一周），一月后行碳13呼氣試驗(yàn)明確幽門(mén)螺桿菌根除情況。每間隔三月行碳13呼氣試驗(yàn)復(fù)查。初治未根除患者及觀察期間HP復(fù)陽(yáng)患者行補(bǔ)救治療一次（雷鋇拉唑+阿莫西林+呋喃唑酮三聯(lián)方案共兩周）。

1.5 隨訪45例，隨訪過(guò)程中無(wú)失訪病例。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 行X2檢驗(yàn)；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1化療組：患者接受CHOP方案（環(huán)磷酰胺 750mg/m2 ，長(zhǎng)春新堿 1.4mg/m2 ，阿霉素 50mg/m2 均為第l天靜注；強(qiáng)的松100 mg第l～5天口服，21天為1個(gè)周期）化療，共4-6個(gè)月。治療開(kāi)始一年內(nèi)，每間隔三個(gè)月行胃鏡檢查及病理檢查，結(jié)合CT檢查評(píng)估病情。6個(gè)月后部分緩解或完全緩解認(rèn)為治療有效，繼續(xù)定期隨訪，病灶無(wú)變化或進(jìn)展認(rèn)為無(wú)效，根據(jù)病情選擇觀察或其他方案治療。

2.2 根除HP組：患者每間隔三個(gè)月行胃鏡檢查及病理檢查，碳13呼氣試驗(yàn)，結(jié)合 CT檢查評(píng)估病情。6個(gè)月后部分緩解或完全緩解認(rèn)為治療有效，繼續(xù)定期隨訪；病灶無(wú)變化或進(jìn)展認(rèn)為無(wú)效，根據(jù)病情選擇觀察或其他方案治療。一年后，2例HP檢測(cè)仍為陽(yáng)性，根除率89.5%。

2.3 隨訪一年，均無(wú)失訪病例，無(wú)死亡病例?；熃M，治療有效例數(shù)23例，有效率88.5%，根除HP組，有效例數(shù)15例，有效率78.9%，以卡方檢驗(yàn)分析，兩組的一年治療有效率卡方值為0.21， P>0.05，因此兩種治療方式一年有效率無(wú)明顯差異。

3 討論

胃MATL淋巴瘤發(fā)病年齡以中老年為主，男性偏多。該病多限于局部，起病隱匿，進(jìn)展緩慢，臨床癥狀無(wú)特異性，X線及內(nèi)鏡表現(xiàn)缺乏特異性，易與胃癌相混淆，誤診率較高。

3.1 胃MALT淋巴瘤的病理機(jī)制 正常胃黏膜內(nèi)沒(méi)有淋巴組織，但胃卻是胃腸道淋巴瘤最常見(jiàn)的發(fā)病部位。目前，HP感染可引發(fā)胃MALT淋巴瘤的觀點(diǎn)已達(dá)成共識(shí)。胃MALT淋巴瘤中， HP的檢出率與胃良性病HP檢出率有顯著差異。 HP相關(guān)的胃MALT淋巴瘤患者接受根除HP治療后，70%-80%淋巴瘤病變減退或消失，間接證明了HP的重要病因作用。推測(cè)其發(fā)病機(jī)制為：HP作為抗原引起局部免疫反應(yīng)，激發(fā)產(chǎn)生胃黏膜相關(guān)淋巴組織，激活Th淋巴細(xì)胞并使之釋放細(xì)胞因子，后者促使B細(xì)胞進(jìn)一步活化或增生。病理的B淋巴細(xì)胞克隆產(chǎn)生、發(fā)展、取代正常淋巴細(xì)胞群，引發(fā)胃MALT淋巴瘤。但大多數(shù)HP感染相關(guān)的胃炎患者并未發(fā)生MALT淋巴瘤，因此環(huán)境因素、微生物和宿主的遺傳學(xué)因素等可能共同參與了胃MALT淋巴瘤的發(fā)病。 [7]

3.2 關(guān)于診斷 目前無(wú)簡(jiǎn)便特異的診斷措施，胃鏡及活組織檢查在未結(jié)合免疫組化檢查前誤診率較高，多診斷為胃炎或胃癌，多于外科手術(shù)后方能確診。其病灶形態(tài)多樣化，極易與胃炎、息肉、潰瘍、胃癌相混淆，但其病變的多灶性、多形性、彌漫性等特征更為突出。隨著電子胃鏡、超聲內(nèi)鏡設(shè)備的發(fā)展，免疫組化技術(shù)的發(fā)展，經(jīng)內(nèi)鏡活檢診斷的準(zhǔn)確率明顯提高。輔以IgH基因重排檢測(cè)以確定其克隆性質(zhì)是鑒別的關(guān)鍵。PCR技術(shù)在檢測(cè)IgH基因重排方面簡(jiǎn)便、快速、敏感，適用于活檢的小塊組織，可望成為診斷的有效手段。

3.3 關(guān)于治療

外科治療 長(zhǎng)期以來(lái)，手術(shù)切除作為治療胃黏膜淋巴瘤的主要手段。優(yōu)勢(shì)在于：直接切除腫瘤，易于分級(jí)分期，指導(dǎo)下一步的治療和判斷預(yù)后；通過(guò)腫瘤的切除提高生存率。但是手術(shù)后26%的患者會(huì)出現(xiàn)早期和晚期并發(fā)癥，中位住院時(shí)間延長(zhǎng)，且胃MALT淋巴瘤病變呈彌漫性、多灶性，常常需全胃切除及術(shù)后放療，術(shù)后并發(fā)癥可增高到50%。隨著診斷技術(shù)的改進(jìn)，術(shù)前診斷率可達(dá)90%，抗HP治療及放、化療在治療胃MALT淋巴瘤時(shí)均可達(dá)到滿意的有效率。目前國(guó)內(nèi)外科手術(shù)的主導(dǎo)地位正在被抗生素治療、放療、化療取代，而部分治療效果差或無(wú)效的病例，手術(shù)仍然是一種行之有效的方法。

放療 放療同樣具有十分重要的作用。但是最佳照射劑量以及治療計(jì)劃的具體細(xì)節(jié)尚未得到完全統(tǒng)一，且存在有一定的副作用及基層醫(yī)院難以實(shí)施的缺點(diǎn)。比較一致的觀點(diǎn)是有效的照射野應(yīng)包括全胃以及胃周淋巴結(jié)；如果食管下端或者十二指腸也受到侵犯，那么放射野應(yīng)該相應(yīng)的擴(kuò)大。[8]

化療 胃MALT淋巴瘤早期病灶較局限，屬低度惡性。多藥聯(lián)合化療可以取得80%以上的5年生存率。CHOP方案是醫(yī)療技術(shù)相對(duì)落后地區(qū)經(jīng)常選擇的化療方案，可以作為首選方案或納入對(duì)患者的綜合治療方案，但可以引起消化道出血、穿孔等并發(fā)癥，相對(duì)花費(fèi)及損傷較大。

抗生素治療 由于HP感染與胃MALT淋巴瘤發(fā)病之間存在的內(nèi)在聯(lián)系，根除HP可使50%-80%的胃MALT淋巴瘤獲得組織學(xué)完全緩解。2006年以來(lái)NCCN指南將抗HP治療劃為低度惡性胃MALT淋巴瘤的一線治療方案。指南明確指出： HP陽(yáng)性的Ⅰ期及IIE（Lugano）期患者應(yīng)采用含有質(zhì)子泵抑制劑的三聯(lián)治療。抗HP治療通常顯效緩慢，經(jīng)過(guò)3個(gè)月后胃鏡檢查才能觀察到瘤灶的變化。存在4種轉(zhuǎn)歸： （1）HP轉(zhuǎn)陰， 腫瘤體積相應(yīng)縮小。患者應(yīng)在治療后接受長(zhǎng)期隨訪； （2）HP轉(zhuǎn)陰，但腫瘤仍進(jìn)展或伴有明顯的臨床癥狀， 應(yīng)接受其他治療。無(wú)進(jìn)展無(wú)癥狀的患者可選擇隨訪，3月后再次復(fù)查胃鏡，也可接受其他治療；（3）HP持續(xù)陽(yáng)性，但瘤體縮小或基本穩(wěn)定，可采用二線治療方案；（4）HP持續(xù)陽(yáng)性，腫瘤進(jìn)展，應(yīng)給予其他治療。[6]

結(jié)論：隨著對(duì)胃MALT淋巴瘤的研究及認(rèn)識(shí)的深化，各種檢查技術(shù)的完善，其術(shù)前診斷率得到較大提高，手術(shù)治療，放療，化療，抗生素治療雖然都是目前可以采取的行之有效的治療方法，相對(duì)于外科手術(shù)，放療，化療的相關(guān)副作用及并發(fā)癥，抗生素治療對(duì)于HP陽(yáng)性的胃MAIL淋巴瘤患者，尤其是I，IIE期患者，可以取得較為滿意的緩解率及更好的生活質(zhì)量。但目前對(duì)抗生素治療方法的長(zhǎng)期有效性沒(méi)有明確結(jié)論，有報(bào)道提出單純抗HP治療后緩解的病灶仍會(huì)復(fù)發(fā)，分子生物學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)完全緩解的患者胃黏膜中仍然存在單克隆B細(xì)胞。所以目前國(guó)內(nèi)對(duì)于抗生素治療胃MALT淋巴瘤多采取保守、謹(jǐn)慎的態(tài)度，對(duì)該治療方法的評(píng)價(jià)還需要更長(zhǎng)時(shí)間的觀察驗(yàn)證。

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[8] 梁浩，楊躍 胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織（MALT）淋巴瘤研究進(jìn)展 中國(guó)消化內(nèi)鏡雜志，2007.4.1.4