cyclin d1 及survivin表達與鼻咽癌放療敏感性的相關性研究

【摘 要】本文從放療、放療敏感性及cyclin d1 和survivin表達與鼻咽癌放療敏感性的關系等方面進行了研究。鼻咽癌治療多以放療為主，但在放療開始之前，尚不能準確預測鼻咽癌患者的放療效果，這就給制訂治療方案帶來了極大地困擾。因此，尋找預測患者放療敏感性的分子標志物，在臨床治療上具有十分重要的意義。

【關鍵詞】Cyclin D1；Survivin；鼻咽癌；放療敏感性

【中圖分類號】R739 【文獻標識碼】A 【文章編號】1004—7484（2013）10—0139—02

鼻咽癌（nasopharyngea]carcinoma，NPC） 是發(fā)生于鼻咽部黏膜的惡性腫瘤，患者以我國南方各省份居多。當代醫(yī)學技術水平不斷提高，然而該病的發(fā)病率卻一直維持在較高的水平。據(jù)報道運用先進的診療技術，NPC是可以治愈的惡性腫瘤之一。大部分治療失敗的的患者多是由于局部區(qū)域性復發(fā)[1]。在治療過程中，一般通過加強腫瘤局部控制，來提高生存率，改進患者預后的恢復狀況。鼻咽癌通常通過放射療法進行治療。在放療開始之前，如能準確預測鼻咽癌患者的放療效果，然后根據(jù)預測結果，制訂相應的個性化治療方案，將具有重要的臨床意義。本文通過檢索近幾年關于鼻咽癌放射治療及預測鼻咽癌患者的放療效果方面的文獻資料，旨在對鼻咽癌的治療、預后及放療敏感性等研究進展進行總結，以期把握實現(xiàn)早期準確預測NPC的放療敏感性的研究現(xiàn)狀。

1 放療

無遠處轉移鼻咽癌患者的治療方法首選放射治療。據(jù)最新報道，鼻咽癌患者放療5年生存率為50%～55%，治療后局部復發(fā)的患者僅占到30%。周祖金等治療20例鼻咽癌患者，采用X刀放療計劃系統(tǒng)，10mV-X射線照射，總劑量為DT25Gy，1-2個中心，邊緣參考劑量為80%～90%，每次5Gy。腫瘤縮小為15%，部分消退為25%，完全消退為55%，不能評價為5%。林文等提出MRT技術能夠通過準確地給予靶區(qū)所需劑量，從而減少周圍正常組織受量，可達到降低放療晚期不良反應而提高生存質量的目的。黃曉東等在研究中將137例鼻咽癌患者分為單純放療組和聯(lián)合治療組。在放療結束、放療后5周和放療后17周 ，單純放療組僅為27.3%、42.4%和 51.5%，而聯(lián)合放療組的完全緩解率達到了65.6%、87.5%和90.6%（P<0.05）。喬麗研究指出對鼻咽癌患者采用三維適形放療的療法進行治療，其療效優(yōu)于常規(guī)放療法[2]。

2 放療的敏感性

當前，NPC的主要治療方法仍是放射治療，治療成敗的關鍵則是腫瘤對放療的敏感性。在臨床治療中，不同的NPC患者個體之間放療敏感性的差異較為明顯[3]。因此，若能制定合理的個性化的放療方案，早期預測不同個體患者放療敏感性，必將極大地改善NPC患者的放療效果。然而，若要實現(xiàn)上述目標則需要尋找一種靈敏、準確的指標以預測不同個體NPC患者對放療的敏感性，并以此為依據(jù)來制定個性化的放療方案。

3 Cyclin D1與放療敏感性

Cyclin D1是細胞周期調節(jié)因子中與腫瘤最密切的基因之一。它是一種核蛋白，主要功能是參與G1期和S期的pRb磷酸化作用，在細胞周期中調控細胞由G1期向S期轉化。Coco等研究發(fā)現(xiàn)，Cyclin D1在乳腺腫瘤細胞系MCF7（沒有加入四環(huán)素）中擴大了6倍后，Cyclin D1過表達細胞與非過表達細胞相比能更好的誘導細胞凋亡，顯示出對放射更敏感。同時丁絲露等研究也發(fā)現(xiàn)Cyclin D1表達的多少與NPC細胞放療敏感性的關系為正相關。上述研究均表明，Cyclin D1蛋白與腫瘤的放療敏感性存在著極為密切的關系[4]。所以，Cyclin D 1能夠作為預測NPC患者放療敏感性的一種標志物。放療的主要機制之一便是通過放射誘導腫瘤細胞凋亡，腫瘤細胞凋亡程度與患者放療敏感性在某種程度上是一致的[5]。

4 Survivin與放療敏感性

細胞凋亡同時要受到凋亡相關基因的調控。Survivin是凋亡抑制蛋白家族成員之一，是細胞凋亡抑制基因。Survivin能夠調節(jié)細胞分裂，同時還可起到抑制細胞凋亡的作用。Survivin的表達呈現(xiàn)周期性，一般特異性表達于G2/M期，主要作用為調節(jié)細胞有絲分裂。Survivin在已經(jīng)分化成熟的成人正常組織中是不表達的，其表達部位通常是在哺乳動物的胚胎發(fā)育組織和大多數(shù)腫瘤組織。Yu等的研究表明細胞的放療敏感性的提高可通過抑制腎癌細胞系中Survivin的表達來實現(xiàn)。Jin等的研究也表明通過抑制Survivin表達能極大地提高肝癌HepG2細胞系對high-LET放射的放療敏感性。上述研究均表明，Survivin的高表達與NPC患者放療敏感性呈負相關[6]。Survivin的高表達可能是通過抑制腫瘤細胞凋亡途徑，來增加其對放療的抵抗作用。因此，Survivin能夠較好地反映NPC患者放射敏感性，可以作為預測NPC放療療效的重要指標。

5 Cyclin D1與Survivin的相互關系

Conway等研究發(fā)現(xiàn)，Survivin高表達的同時Cyclin D1蛋白的表達也處于一個較高的水平。Bao-En等研究也表明，抑制Cyclin D1蛋白的表達能夠引起Survivin的低表達。出現(xiàn)上述表現(xiàn)的原因，可能是因為Survivin能夠抑制細胞凋亡，誘導Cyclin D1過表達，干擾了細胞的正常生理周期，以致細胞不斷增殖，最終導致產(chǎn)生腫瘤。

放療作為NPC患者治療應用最為廣泛的方法之一，其作用機理主要是通過一定的技術手段對腫瘤細胞的DNA造成損傷或改變細胞的正?；顒又芷?，從而破壞腫瘤細胞的正常增殖，最終達到腫瘤細胞的增殖性死亡或凋亡的目的。Cyclin D1和Survivin可能正是在DNA損傷或細胞周期的改變方面發(fā)揮作用從而導致腫瘤細胞對放療的抵抗。Cyclin D1和Survivin在放療抵抗中的作用機制目前尚不明確，仍需要進一步的研究。

參考文獻：

[1] 潘素明，陳志仁，彭少華，等.DFP方案誘導化療聯(lián)合放射治療晚期鼻咽癌近期療效觀察【J】.國際醫(yī)藥衛(wèi)生導報，2007，13（11）：19-21.

[2]SiwanonJirawatnotai，YiduoHu，WojciechMichowski，eta1.Afunc-tion forcyclin D1 in DNA repairuncovered by protein interactomeanalysesinhumancna cers.Nature，2011，474：230-234.

[3]朱紅，曾亮，謝志海，等.LMP1、cyclinD1和Bcl-2在鼻咽癌中的表達及其臨床意義『J].中國醫(yī)師雜志，2004，6（5）：590-592.

[4]Brendan P Eekelman，GuyS Salvesen，F(xiàn)ionaL Scott，eta1.Humaninhibitorofapoptosisproteins：whyxiapistheblacksheepoftheramily.EM BO repots，2006，7：988-994.

[5] 鐘守軍，姚運紅，李飛虹，等.EGR-l與P53、P63、CyclinD1在鼻咽癌中的表達及意義【J】.月中瘤研究與臨床，2006.18（10）：664-666.

[6] 林瓊瓊，李錦添.B.eatenin/Tcf復合體、cyclinD1、c-myc在鼻咽癌中的表達及臨床意義.浙江實用醫(yī)學，2010，15（3）：169-177.