糖尿病血管病變及其防治進(jìn)展

【關(guān)鍵詞】糖尿?。谎?；并發(fā)癥；防治；進(jìn)展

【中圖分類號】R587.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1004—7484（2013）10—0124—02

糖尿病血管病變是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥，常見于心、腦、腎及視網(wǎng)膜。糖尿病血管病變是臨床上至今沒有解決的重要問題，也是當(dāng)今糖尿病病人致殘、致死的主要原因之一。糖尿病病人發(fā)生高血壓、動脈粥樣硬化的比率要明顯高于非糖尿病患者，其發(fā)生率約是非糖尿病人群的兩倍。因此，對糖尿病血管病變的病理生理、生化、藥理及臨床的研究十分重要。

1 糖尿病血管病變的發(fā)生機(jī)制

1.1山梨醇旁路代謝增強(qiáng)[1]

糖尿病血管病變的發(fā)生與胰島素絕對或相對缺乏引起的高血糖等代謝紊亂有關(guān)，早期用“高滲學(xué)說”來解釋各種糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制。山梨醇旁路代謝增強(qiáng)。高血糖可以加速山梨醇旁路代謝，山梨醇途徑是指葡萄糖經(jīng)醛糖還原酶作用還原成為山梨醇、再經(jīng)山梨醇脫氫酶的作用氧化生成果糖的過程。此途徑需消耗NADH（還原型輔酶Ⅰ）及NAD+（輔酶Ⅰ）。正常時組織中葡萄糖分解代謝主要通過糖酵解及磷酸戊糖途徑。在某些組織如血管、晶體、腎臟、神經(jīng)組織中，雖僅有少于3%的葡萄糖可經(jīng)山梨醇途徑代謝，但在糖尿病血糖增高或不能控制，這些組織的葡萄糖含量明顯增高，山梨醇途徑活性也明顯增強(qiáng)，其結(jié)果為山梨醇、果糖積聚在血管、神經(jīng)組織和其他組織。因山梨醇通透性較差，一旦形成，便在細(xì)胞內(nèi)蓄積，從而引起細(xì)胞內(nèi)溶質(zhì)增加，形成高滲。導(dǎo)致細(xì)胞水腫。

1.2 其它機(jī)制

但在糖尿病神經(jīng)和血管等組織中山梨醇、果糖僅以微克分子濃度堆積，不足以產(chǎn)生高滲性損害。因此，其它機(jī)制被提出。①氧化——還原電位失衡[2]。氧化——還原電位學(xué)說的基本原理是：體內(nèi)葡萄糖代謝經(jīng)糖酵解或多元醇通路可以使NADH/NAD+之比增加。尤其認(rèn)為：NADH增高是由山梨醇旁路代謝和磷酸戊糖途徑而來。在糖尿病時，糖代謝異常，NADH/NAD+之比增加，可以影響二酰基甘油（DAG）的合成、去氧核糖核酸（DNA）的修復(fù)和脂肪酸的氧化。糖代謝中丙酮酸的增加，能夠使NADH/NAD+之比下降，并使糖尿病動物血管組織功能正常化已有報道。②蛋白質(zhì)非酶糖基化[3]。糖尿病時，體內(nèi)血糖增高，可發(fā)生廣泛的糖基化作用而引起一系列病理反應(yīng)。體內(nèi)的葡萄糖及果糖、葡萄糖-6-磷酸等酮糖與體內(nèi)多種蛋白質(zhì)，尤其是長壽命蛋白質(zhì)，如膠原蛋白、基質(zhì)蛋白等發(fā)生非酶催化的糖基化作用，首先生成不穩(wěn)定的Schiff堿，隨后自動發(fā)生Amodori重排，生成穩(wěn)定的酮胺化合物，然后再降解成為α-酮醛復(fù)合物，主要為3-脫氧葡萄糖酮醛，它比單糖更容易與蛋白質(zhì)反應(yīng)，主要經(jīng)Maillard反應(yīng)生成棕褐色，具有熒光性的糖基化終末產(chǎn)物（AGE）。AGE形成過多能引起許多組織的病理生理改變。AGE可致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，蛋白質(zhì)生物活性下降，調(diào)節(jié)分子結(jié)合能力降低，血管壁的滲透性增高，延緩蛋白質(zhì)降解等等。這些學(xué)說都在不同程度上闡述了糖尿病血管并發(fā)癥的可能原因。最近，人們發(fā)現(xiàn)高血糖能激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶C（PKC），引起體內(nèi)一系列生理、生化改變，揭示了糖尿病血管病變的可能發(fā)病機(jī)理。

2糖尿病預(yù)防

糖尿病其本身的發(fā)病機(jī)制來看，一旦發(fā)病通過西醫(yī)方法較難治療，通過飲食調(diào)理和良好的行為生活方式不失為較佳選擇。飲食上改變暴飲暴食，高脂高糖的飲食結(jié)構(gòu)；增加粗糧雜糧的攝入，增加蔬菜水果的比例；指導(dǎo)和幫助患者制定合理、切實、營養(yǎng)均衡、清淡的膳食計劃，并鼓勵患者多吃粗糧、豆類、綠葉蔬菜以及含糖少的水果等，做到少食多餐、戒煙限酒[4]。

生活上節(jié)制各種不良生活習(xí)慣[5]。習(xí)慣一旦形成是不易改變的，糖尿病人比較容易受周圍環(huán)境的影響而煩惱，指導(dǎo)患者根據(jù)自身的愛好和實際病情制定科學(xué)、合理的運(yùn)動計劃，其運(yùn)動的方式主要包括有太極拳、慢跑、散步、自行車、乒乓球、交際舞等運(yùn)動量較小的有氧運(yùn)動。在運(yùn)動時要注意定時定量、循序漸進(jìn)，切忌空腹活動。可以通過行為社會科學(xué)認(rèn)知情緒對個人身體健康沒有好處，而學(xué)會用另一種積極健康正面的力量來平衡身心，使之達(dá)到一個新的水平，也就是一種理想狀態(tài)。

3糖尿病藥物治療

糖尿病血管并發(fā)癥的病因是多因素的，不是單一的。高血糖引起的DAG-PKC傳導(dǎo)通路異?？赡苁翘悄虿⊙懿l(fā)癥的重要發(fā)病機(jī)制。目前對糖尿病血管并發(fā)癥藥物防治的研究頗為重視。因為用胰島素及其它降血糖藥治療可延長患者的生命，但不能預(yù)防糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生。①PKC抑制劑的治療：近年來動物實驗已報道，應(yīng)用特異性的β亞型PKC抑制劑可以使糖尿病血管病變視網(wǎng)膜和腎臟病變得以改善[6]。PKC抑制劑可以降低糖尿病血管對縮血管物質(zhì)的反應(yīng)性，用于治療糖尿病高血壓及糖尿病神經(jīng)病變。②維生素E的治療：維生素E具有抗氧化和疏水的特性，并能改變血液流變學(xué)[7]。維生素E能增加DAG酶的作用，使細(xì)胞膜DAG的含量下降，故可使高血糖時DAG的水平正?；??？深A(yù)防高血糖時PKC的激活。最近研究表明，在糖尿病大白鼠中，維生素E能夠預(yù)防由DAG-PKC通路激活所導(dǎo)致的血管功能異常，并能改善腎血流量，增加腎小球濾過率和白蛋白的分泌，注射維生素E幾周或幾個月能減少在視網(wǎng)膜、主動脈、心臟和腎小球等組織中DAG、PKC的含量。③α1受體拮抗劑的治療[8]：用α1受體拮抗劑多沙唑嗪對一組患者治療12周后，發(fā)現(xiàn)組織對胰島素的利用增加；由葡萄糖刺激而誘發(fā)的胰島素釋放減少，此作用可能是通過多沙唑嗪阻斷α1受體，體循環(huán)動脈舒張，增加組織尤其是肌肉中血流量，有利于組織對葡萄糖及胰島素的利用。糖尿病人常伴有肥胖、高血壓、高脂血癥及冠心病。在治療時應(yīng)當(dāng)選用既能降低血壓又能對脂代謝有益的藥物，而α1受體拮抗劑多沙唑嗪能在有效降低血壓的同時，降低血總膽固醇、甘油三酯，增加高密度脂蛋白水平；α1受體拮抗劑還可以增強(qiáng)組織對胰島素的敏感性，從而有益于促進(jìn)糖尿病人對胰島素的利用。④血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）[9]：近年來的研究顯示，ACEI的治療可能減緩糖尿病腎病的進(jìn)程。ACEI可使出球小動脈血管擴(kuò)張，引起毛細(xì)血管內(nèi)凈血壓的下降，減輕高濾過，改善腎小球內(nèi)血流動力學(xué)。在糖尿病動物實驗中，已證實局部腎組織內(nèi)血管緊張素Ⅱ水平是升高的。因此ACEI不僅可以有效抑制血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生和其腎內(nèi)作用，同時也可抑制激肽酶，使緩激肽水平升高。ACEI對脂質(zhì)和糖代謝沒有不良影響，在糖尿病高血壓病人謹(jǐn)慎的小劑量長期應(yīng)用ACEI對腎臟是有益的。在腎功能不全進(jìn)展期的病人要小劑量慎重使用，并注意監(jiān)測血鉀、腎功能及尿量變化。⑤鈣通道阻滯劑（CCB）[10]：CCB的腎臟保護(hù)作用包括降低血壓，減少外周血管阻力；維持和增加腎血流量和腎小球濾過率；預(yù)防腎臟肥大；預(yù)防腎臟鈣質(zhì)沉著；減少氧自由基的形成。CCB對血糖的控制和脂質(zhì)沒有影響，但對蛋白尿的作用則研究結(jié)果不一。有研究表明CCB可能加重蛋白尿；然而，有些研究表明CCB能減少蛋白尿；因此在使用此類藥物時，要密切觀察其作用和副作用。⑥前列腺素[11]：前列腺素（PGE1）具有使末梢血管擴(kuò)張、血流量增加和抑制血小板凝集等作用。因此，PGE1可作為治療糖尿病小血管和神經(jīng)病變等合并癥的有效藥物。

糖尿病時DAG合成增加，DAG激活PKC，使DAG-PKC通路活化，引起了細(xì)胞內(nèi)一系列生理生化改變，導(dǎo)致血管功能障礙，導(dǎo)致糖尿病血管病變的發(fā)生、發(fā)展。糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制是多因素的，本文主要闡述DAG-PKC通路的活化，如果能阻斷這個通路，如使用特異性的受體阻滯劑、DAG抑制劑或PKC抑制劑，使PKC降低；且早期應(yīng)用防治糖尿病血管并發(fā)癥的藥物，這將是防治糖尿病病變的重要措施。

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