右美托咪啶的在圍麻醉期運用進展

【摘 要】 右美托咪啶是一種高效和高選擇性的α2腎上腺受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜催眠、抗交感、鎮(zhèn)痛和無呼吸抑制等藥理特性。近年來研究發(fā)現(xiàn)其不僅可以減少全身麻醉藥物的用量、降低某些藥物的不良反應，而且可以降低圍拔管期的風險。本文對其藥理作用、作用機制、與全身麻醉藥聯(lián)用、圍拔管期運用等幾個方面做一簡要綜述。

【中圖分類號】R614 【文獻標識碼】A 【文章編號】1004—7484（2013）10—0107—02

右美托咪啶（dexmedetomidine，DEX）是一種高效和高選擇性的α2腎上腺受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜催眠、抗交感、鎮(zhèn)痛和無呼吸抑制等藥理特性。 作為一種新的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥， DEX于1999年12月經(jīng)FDA批準在美國上市，首先用于ICU中機械通氣患者的短時鎮(zhèn)靜（<24h）[1]，于2009年被中國國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準用于氣管插管和機械通氣時的鎮(zhèn)靜。目前DEX已運用在術前用藥，全麻輔助用藥，術后鎮(zhèn)痛，撤藥反應治療等諸多領域。本文就其藥理作用、作用機制、與全身麻醉藥聯(lián)用、圍拔管期運用等幾個方面做一簡要綜述。

1 右美托咪啶的藥理作用

DEX與麻醉鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)合應用具有協(xié)同作用及穩(wěn)定血流動力學作用，其效力與同等藥物可樂定相比，可明顯高于可樂定。DEX 的功效很多，例如它可以減少手術過程中麻醉藥物（異丙酚）、以及阿片類藥物（舒芬太尼、嗎啡）的用量，同時，還可以減輕麻醉和手術過程中所引起的神經(jīng)內分泌反應、血液動力學波動、交感神經(jīng)的緊張，在輔助治療圍術期心肌缺血的同時還可以起到預防的作用。可以持續(xù)的使用 DEX 直至拔管結束，使難以脫離機械通氣的患者盡早脫機。

2 右美托咪啶的作用機制

DEX 是美托咪啶的右旋異構體，一種親脂咪唑類衍生物。DEX 與其他的鎮(zhèn)靜劑有所不同，源于其本身具有獨特的作用機制。腦干的藍斑核（Locus ceruleus，LC）是該藥作用的主要部位，位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），是對應激反應最敏感的部位。因此右旋美托咪啶產(chǎn)生一種和正常睡眠相類似的“可喚醒”的鎮(zhèn)靜狀態(tài)（arousable sedation）或稱之為“合作”的鎮(zhèn)靜狀態(tài) （cooperative sedation），即患者無外界刺激的時候可以處于睡眠狀態(tài)，但是容易被言語刺激所喚醒，并能夠與醫(yī)護人員進行順利的合作和交流，但是刺激消失后能夠很快的又進入睡眠狀態(tài)，類似于自然睡眠過程中的非快速動眼相。右旋美托咪啶對認知功能的抑制作用也不明顯。而且DEX與受體的親和力的比較，a2 是 a1 的 1600 倍[2]。它的鎮(zhèn)靜效應是激動 a2A 亞型產(chǎn)生的。與同類藥物可樂定相比，靜脈輸注 DEX 后，起效時間大概 15min，1h 達到峰濃度，具有很強的內在活性，快速分布相的半衰期和終末半衰期分別約為 6min 和 2h[3]，而可樂定的半衰期則為 6-10h。其 a2 受體的選擇性比可樂定強 7 倍，效價高于可樂定的 3 倍，且其半衰期短[4]。DEX 幾乎全部被生物轉化，極少數(shù)以原形從尿（95%）及糞便中排出[5]。DEX的藥代動力學的特征幾乎不受患者性別和年齡的影響。該藥主要在肝臟代謝，雖然不影響肝血流量，但臨床上應該根據(jù)肝功受損情況和藥代學反應適當?shù)臏p量[6]，輕和中度肝損傷時平均清除率分別為 74%和64%，重度時平均清除率甚至可達 53%。腎功能不全患者劑量無需調整，嚴重腎衰患者對本藥物的血漿蛋白結合率和藥代學參數(shù)無明顯差異[7]。

3 右美托咪啶與全身麻醉藥聯(lián)用

DEX 是目前全麻良好的輔助用藥，DEX可減少靜脈（異丙酚、嗎啡）和吸入（七氟烷、異氟烷）麻醉藥的用量、對抗某些靜脈藥物（依托咪酯）引起的肌肉痙攣、減輕阿片類藥物（嗎啡）帶來的肌肉強直、減輕氣管插管及氣管拔管時的應激反應、減輕全麻恢復期的不良反應（寒戰(zhàn)、譫妄、躁動、惡心嘔吐）等；還可以減弱手術過程中的內臟痛[8]。對于某些去極化肌松藥（羅庫溴銨），DEX不影響該藥物的神經(jīng)肌肉阻滯作用[9]。當 DEX 靶濃度為 0.3ng/ML，異氟烷的MAC 降低 35%[10]。在心外科冠狀動脈搭橋術中，DEX 可減使芬太尼的用量，使其用量從 68ug/kg 降至 40ug/kg，且明顯降低心肌缺血的風險[11]。有研究發(fā)現(xiàn)[12]，麻醉誘導前 10min 泵注 DEX1ug/kg，可以明顯抑制芬太尼所引起的嗆咳反應，明顯的降低了嗆咳的發(fā)生率，可能因為 DEX 有明顯的抗交感作用。由于 DEX無呼吸抑制作用，因此是困難氣道患者的理想選擇[13]。

4 右美托咪啶在圍拔管期的運用

圍拔管期的風險性很高，是圍手術期的重要組成部分。一般在全麻蘇醒拔管期會出現(xiàn)多種并發(fā)癥，如患者無意識的躁動、有意識的煩躁不安，原因可能與術后疼痛、藥物的殘余、精神因素、內臟不適有關。因此合理的選擇用藥至關重要。據(jù)相關報道，全麻患者蘇醒拔管期高血壓的發(fā)生率 4%～65%，此時期的血流動力學波動與應激反應有關。應激反應主要源于興奮腎上腺髓質系統(tǒng)和腎上腺皮質系統(tǒng)。全麻蘇醒拔管期，各種傷害性刺激可導致腎上腺素能神經(jīng)興奮，腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)被激活，血中兒茶酚胺濃度升高[14]，血漿中的去甲腎上腺素和腎上腺素水平明顯升高，一般為誘導期的 2 倍[15]，二者與心肌細胞腎腺素能β 受體結合，提高竇房結的自律性，使心率加快，同時也增加潛在的起搏點的自

律性，產(chǎn)生異位節(jié)律。引起一系列的心血管反應的表現(xiàn)如心率增快、心肌收縮力增加、心輸出量增加、血壓增高。引起此反應的主要原因主要在于藥物代謝、手術切口的疼痛、麻醉蘇醒、吸痰拔管等各種機械性的刺激。目前有學者根據(jù)拔管血壓及心率的變化總結了拔管時的心血管反應分級[16]：0 級：BP/HR 高于基礎值在 10%之內；1 級：BP/HR 升高在 10%～25%之間，需密切觀察；2 級：BP/HR升高超過基礎值 25%，要采取措施。所以危重病患者外科手術后的氣管拔管要求較高，淺麻—非麻—蘇醒是患者將要經(jīng)歷的三個狀態(tài)。選擇所用的藥物既要維持一定的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，又要預防低氧血癥、高碳酸血癥和心肌損害，以避免意外的發(fā)生以及并發(fā)癥的增加。人們?yōu)榇瞬捎么罅康姆椒?，如加深麻醉、靜注阿片類藥物、應用血管活性藥物等。但是都存在一定的不良反應，如加深麻醉帶來的氣道梗阻，靜注阿片類藥物帶來的患者蘇醒延遲，給予血管活性藥物由于不能抑制疼痛帶來患者的躁動和呼吸頻率的增加。因此，如何能夠讓病人安全的渡過蘇醒期，一直是麻醉醫(yī)師頭疼的難題。最近有研究表明[17]，手術結束前給予 0.5ug/kg DEX 可以減輕神經(jīng)外科手術后的拔管反應，減輕循環(huán)的波動但不延長蘇醒時間。

拔管后寒戰(zhàn)是常見的并發(fā)癥，致熱性介質的釋放、揮發(fā)性麻醉藥的使用、體液或血液的丟失、麻醉后體溫的重新分布都可能導致術后的寒戰(zhàn)的發(fā)生[18]。曾經(jīng)有人稱之為“術后痙攣”，術后的寒戰(zhàn)可能增加機體的代謝率、增加機體的耗氧量、增加體內二氧化碳和乳酸的生成，影響機體的酸堿平衡、增加顱內壓和眼內壓、增加心臟的負荷、可能導致危重病人的心臟功能衰竭。有研究表明[19]DEX可抑制神經(jīng)元放電，抑制交感活動的效應。又有研究表明[20]，靶血漿濃度為0.4ug/L 的 DEX 能使寒戰(zhàn)的閾值降低 2℃。有臨床研究[21]選擇 120 位擇期手術的患者，分為三組，給予不同劑量的實驗組右美組兩組和對照組鹽水組，結果顯示右美托咪啶組可明顯的降低術后寒戰(zhàn)的發(fā)生率。因此，相比之下，右美托咪啶對于全麻患者術后寒戰(zhàn)的預防更有優(yōu)勢。

5 小結與展望

DEX在臨床麻醉中廣泛應用，除了鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、減少麻醉用量外，圍麻醉期應用還可減少應激反應、穩(wěn)定血流動力學、降低心肌缺血的發(fā)生、減少寒戰(zhàn)，并可能發(fā)揮抗心律失常的作用。右美托咪啶的獨特的“可喚醒”的鎮(zhèn)靜狀態(tài)有利于神經(jīng)外科手術術中及術后進行神經(jīng)學檢查及治療。同時適用于危重病患者手術。DEX未被美國食品藥物管理局批準的圍麻醉期應用，尚需要更多、更詳細的研究以使其更安全有效地應用于臨床，臨床應用具有廣泛前景。

參考文獻：

[1] Iekeringill M，Shehabi Y，Adamson H，et al. Dexmedetomidine infusion without loading dose in surgical Patients requiring meehanieal ventilation： haemodynamie effects and effieacy. Anaesth Intensive Care，2004，32：741-751.

[2] Khan ZP. Ferguson CN，Jones BM. Alpha-2 and imidazolin receptor agonists：their pharmacology and therapeutic role[J].Anesthesia.1999；54：146-165.

[3] Ebert TJ，Hall JE，Barney JA，et al.The effects of increasing plasma concentration of dexmedetomidine in Humans.[J].Anesthesioligy，2000，93（2）：382-394.

[4] Anttil AM.Penttil AJ，Helmine NA，etd.Bioavailability of dexmedetomidine after extravascular doses in healthy subjects[J].Br J Clin pharmacol.2003，56（6）：691-693.

[5] Vanda G.Yazbek-Karam ， Marie M.Aouad. PerioPerative uses of dexmedetomidine.M.E.J.ANESTH，2006，18（6）：1043 一 1058.

[6] Memis D，Kargi M，Sut N.Effeets of propofol and dexmedetomidine on indocyanine green elimination assessed with limon to patients with early sePtic shoek：a pilot study.J Crit Care，2009，24（4）：603 一 608.

[7] Maze M，ScarfiniC， Cavaliere F.New agents for sedation in the intensive care unit[J].Crit Care Clin，2001，17（4）：881-897.

[8] Gurbet A，Basagan-Mogol E，Turker G，et al..Intraoperative infusion of dexmedetomidine reduces perioperative an algesic requirments.Can J Anaesth，2006，53：646 一 65.

[9] Testa LD，Tobias JD；pharmacologic drugs for controlled hypotension.J Clin Anesth 7：326-337，1995.

[10] Leino K，Miidh L，Lertola K，et al：Time curse of changes inbreathing pattern in moephine-and oxycodone-induced respiratorydepression.Anaesthesia 54 ：835-840，1999.

[11] EI-Kerdawy H，Gouda N，Kamal H.Dexmedetomidine as anaesthetic adjunct for patients undergoing off----pump coronary artery bypass grafting.Egyptian Journal of Anaesthesia，2004，20：29-34.

[12] 張志捷，王珊珊.右美托咪啶預防那個芬太尼引起嗆咳反應的臨床研究[J].使用醫(yī)學雜志，2011（27）

[13] Bergese SD，Patriek Bender S，Mesweeney TD，et al. .Acomparative study of dexmedetomidine with midazolam and midazolam alone for sedation during eleetive awake fiberoptiec intubation.J Clin Anesth，2010，22（1）：35 一 40.

[14] ORorke JE， Richardson WS. Evidence basedmanagementofhyper tension. What todowhen blood pressure is difficult to control[J]. BrMed 2001，19；322（7296）：1229-1232.

[15] 劉正美，杭燕南.圍拔管期高血壓[J].國外醫(yī)學麻醉學與復蘇分冊，1996；17：290.

[16] 潘振祥，劉婭.右美托咪啶對全麻拔管期間病人穩(wěn)定性的研究[J]2010

[17] 陳紅生，徐興國.右美托咪啶對神經(jīng)外科手術后氣管拔管時氣道和循環(huán)的影響[J].國際麻醉學于復蘇雜志，2011（32）

[18] De Witte J， Sessler DI. Perioperative shivering：physiology and pharmacology [J] . Anesthesiology，2002，96（2）：467-484.

[19] Kamibayashi T，Maze M.Clinical uses of a2-adrenergi agonists[J].Anesthesiology，2000，93（5）：345-1349.

[20] Doufas AG，Lin CM，Suleman MI，et al.dexmedetomidine and meperidin additively reduce the shivering threshold in humans[J]. Stroke，2003，34（5）：1218-1223.

[21] Bicer C，Esmaoglu A，Akin A，et al.Dexmedetomidine and meperidine prevent postanaesthetic shivering.Eur J Anaesthesiol，2006，23：149 一 153.