拉米夫定聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床研究

【摘 要】目的：觀察拉米夫定聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者的臨床療效。方法：72例慢性乙型肝炎肝纖維化患者隨機分為兩組。對照組32例采用單一拉米夫定抗病毒治療，治療組40例采用拉米夫定聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療。觀察兩組治療前后患者的主要癥狀、體征、肝功能、肝纖維化標(biāo)志物及肝纖維化程度的變化。結(jié)果：療程結(jié)束后，治療組與對照組患者治療總有效率分別為70.0%和40.6%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：拉米夫定聯(lián)合扶正化瘀膠囊抗肝纖維化療效明顯優(yōu)于單藥對照組。

【關(guān)鍵詞】拉米夫定；扶正化瘀膠囊；慢性乙型肝炎；肝纖維化

【中圖分類號】R512 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1004—7484（2013）10—0075—02

肝纖維化指肝組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)成分過度增生與異常沉積，導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)或（和）功能異常的病理變化。研究證實，肝纖維化是可逆的，部分藥物可促進(jìn)肝纖維化逆轉(zhuǎn)，抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎(chǔ)，部分中醫(yī)藥亦具有較好的綜合療效。本研究應(yīng)用拉米夫定聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療慢性乙型肝炎肝纖維化72例觀察其抗纖維化臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料：72例患者為我院2010.5-2012.5住院及門診患者。其中男44例，女28例；年齡21-62歲，平均39.1歲。入選標(biāo)準(zhǔn)符合2010版中國《慢性乙型肝炎防治指南》標(biāo)準(zhǔn)[1]。所有患者均達(dá)到核苷（酸）類似物治療標(biāo)準(zhǔn)（HbeAg+者，血清HBV DNA>105copies/ml，ALT>2ULN；HbeAg-者，血清HBV DNA>104copies/ml，ALT>2ULN）。排除自身免疫性肝病、脂肪性肝病、藥物性肝炎及HCV、HDV等其他嗜肝病毒感染，排除近半年內(nèi)使用過抗病毒及免疫調(diào)節(jié)藥物的患者；所有患者行肝組織病理學(xué)檢查均存在不同程度的纖維化，根據(jù)纖維增生程度與部位，將肝纖維化程度分為1～4期[2]：0期：無；1期：匯管區(qū)纖維化擴大，局限竇周及小葉內(nèi)肝纖維化；2期：匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)保留；3期：纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無肝硬化；4期：早期肝硬化。72例患者中1期25人，2期8人，3期20人，4期19人，患者隨機分為兩組，兩組在性別、年齡、病程，肝纖維化程度等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 試驗方法：兩組患者均要求合理營養(yǎng)、低脂飲食、嚴(yán)格禁酒，均給予一般保肝治療，對照組32例給予單一口服拉米夫定100mg/日，療程6個月；治療組40例在對照組基礎(chǔ)上加用扶正化瘀膠囊，每次1.5g，3次/日口服，療程6個月。

1.3 觀察項目：觀察指標(biāo)包括乏力、上腹部不適或疼痛；肝、脾腫大；每月檢測一次肝功能（ALT，AST，TBIL， A/G）；分別于治療前和治療6月后行肝穿刺組織病理學(xué)檢查明確肝纖維化程度，放射免疫法各檢測1次血清肝纖維化標(biāo)志物透明質(zhì)酸（HA）、層黏蛋白（LN）、IV型膠原（IV-C）、Ⅲ型前膠原肽（PCⅢ）。并觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：經(jīng)肝組織病理學(xué)檢查肝纖維化分期下降≥2期；肝纖維化血清學(xué)標(biāo)志物兩項以上測定值較治療前下降≥50%或恢復(fù)正常；血清肝功能指標(biāo)基本恢復(fù)正常；癥狀明顯改善。有效：肝纖維化血清學(xué)標(biāo)志物兩項以上測定值較治療前下降≥25%；血清肝功能指標(biāo)改善和/或肝組織病理學(xué)檢查肝纖維化分期較治療前下降1期；癥狀改善。無效：未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)者。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理：組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 療程結(jié)束后治療組與對照組療效見下表：

2.2 安全性分析：所有患者均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

肝纖維化是對肝臟損傷所表現(xiàn)的愈合反應(yīng)，其實質(zhì)是肝臟膠原合成與分解平衡被破壞，致使肝細(xì)胞外基質(zhì)的過度沉積，并且發(fā)生組成改變或重構(gòu)。LN，HA，PC-Ⅲ，Ⅳ-C為肝纖維化形成過程中不同環(huán)節(jié)的產(chǎn)物，可以反映肝臟膠原的合成狀態(tài)，并與肝纖維化程度密切相關(guān)，可作為藥物抗纖維化療效指標(biāo)。肝纖維化見于大多數(shù)不同病因的慢性肝臟疾病中，進(jìn)一步發(fā)展，可形成肝硬化，嚴(yán)重影響患者健康與生命。在我國，肝纖維化的主要病因是慢性乙型病毒性肝炎。前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎發(fā)展為肝硬化的估計年發(fā)生率為2.1%[3]。因此抗肝纖維化是慢性乙型肝炎的重要治療措施。

肝纖維化是一主動進(jìn)展與動態(tài)變化的復(fù)雜病理過程，涉及多個環(huán)節(jié)與因素，治療策略上應(yīng)顧及肝纖維化發(fā)生和發(fā)展的各個方面，包括治療原發(fā)病或去除致病因素、抗肝臟炎癥、抑制膠原纖維形成與促進(jìn)膠原降解等。其中，病因治療是抗肝纖維化的首要對策，如抗病毒治療以有效抑制肝炎病毒復(fù)制，從而促進(jìn)纖維化肝組織的恢復(fù)。慢性炎癥反應(yīng)是肝纖維化形成的前提，抗肝臟炎癥是抗肝纖維化的重要措施，但是病因與抗炎治療不等于、也不能代替針對肝組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)代謝與肝星狀細(xì)胞活化的抗肝纖維化治療。抑制肝臟細(xì)胞外基質(zhì)生成與沉積，促進(jìn)其降解是抗肝纖維化治療的重要對策。

中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為慢性肝炎肝纖維化的發(fā)生與濕熱之邪內(nèi)蘊致肝絡(luò)氣滯血淤，淤血久留成塊有關(guān)。血淤證存在于慢性肝病的整個病理過程 并已證實活血化淤藥有確切的抗肝損傷和肝纖維化作用[4]。扶正化瘀膠囊由丹參、發(fā)酵蟲草菌粉、桃仁、松花粉、絞股藍(lán)、五味子組成，方中丹參活血祛瘀為君藥；冬蟲夏草補虛損、益精氣，桃仁助丹參活血化瘀，共為臣藥；松花粉益氣潤燥，絞股藍(lán)清熱解毒，同為佐藥；五味子味酸為引經(jīng)使藥。該制劑抗肝纖維化而軟堅散結(jié)，改善肝臟微循環(huán)而疏通血脈，可減輕肝細(xì)胞損傷，抑制肝星狀細(xì)胞活化，重塑肝臟基質(zhì)結(jié)構(gòu)，對阻止慢性乙型肝炎纖維化的進(jìn)展、抑制或延緩肝硬化的形成具有重要的意義及實用價值。國外研究證實其對肝纖維化的組織學(xué)逆轉(zhuǎn)率可達(dá)52%[5]。動物試驗證實，扶正化瘀膠囊可改善肝酶和肝組織病理，通過降低肝組織丙二醛水平、調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激相關(guān)基因表達(dá)，起到抗氧化作用，通過調(diào)控核因子（NF）-kB信號通路起到抗炎作用，通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β/Smad通路、尿激酶型纖溶酶原激活劑纖溶途徑、Col，3表達(dá)等起到抗肝纖維化作用。黃運坤等的研究亦表明，扶正化瘀膠囊可有效逆轉(zhuǎn)慢性乙型肝炎肝纖維化的病理改變，改善肝功能[6]。

抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎(chǔ)，有研究表明，經(jīng)IFN-或核苷 （酸） 類似物抗病毒治療后，從肝組織病理學(xué)可見纖維化甚至肝硬化有所減輕。拉米夫定是一種抗病毒藥物，主要通過抑制HBV DNA多聚酶的合成而抑制HBV DNA的復(fù)制，使血中HBV DNA水平下降或轉(zhuǎn)陰，可使患者獲得病毒學(xué)、肝臟生化功能和組織學(xué)的改變，促進(jìn)纖維化肝組織的恢復(fù)。

本研究應(yīng)用拉米夫定聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療慢性乙型肝炎肝纖維化，研究結(jié)果顯示，拉米夫定聯(lián)合扶正化瘀膠囊治能有效緩解慢性乙型肝炎肝纖維化患者的癥狀、體征，改善肝功能，降低肝纖維化程度，其總有效率明顯高于拉米夫定單藥治療組，顯示其肯定的提高抗肝纖維化治療效果，是較理想的聯(lián)合用藥組合。

參考文獻(xiàn)：

[1] 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南2010.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會肝纖維化學(xué)組. 肝纖維化診斷及療效評估共識. 中華肝臟病雜志， 2002， 10（5）：327-328.

[3] Hsu YF， Chien RN， Yeh CT， et al. Long-term outcome after spontaneous HbeAg serocoversion in patients with chronic hepatitis B. Hepatology， 2002， 35（6）：1522-1527.

[4] 唐智敏， 茹清舒， 張振鄂等. 肝血淤阻與肝纖維化關(guān)系的臨床研究[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志， 1997， 17（2）：81.

[5] Liu P， Hu YY， Liu C， et al. Multicentre clinical study on Fuzhenghuayu capsule against liver fibrosis due to chronic hepatitis B. Word J Gastroenterol， 2005， 11（9）：2892-2899.

[6] 黃運坤， 趙長青， 胡義揚等. 扶正化瘀膠囊對慢性肝病患者血清氨基酸譜異常的調(diào)整作用.中華肝臟病雜志， 2005， 13（3）：230-231.