雄性性腺分化發(fā)育異常與內(nèi)分泌因子影響的研究進展

【中圖分類號】R58 【文獻標識碼】A 【文章編號】1004—7484（2013）10—0069—02

雄性性腺分化發(fā)育異常將導(dǎo)致先天性泌尿生殖系統(tǒng)畸形，其主要表現(xiàn)為隱睪和尿道下裂等。近半個世紀以來，由男性性腺分化異常導(dǎo)致的先天性泌尿生殖畸形發(fā)病率不斷提高，據(jù)統(tǒng)計，世界范圍內(nèi)男性的精子質(zhì)量下降了50%，隱睪、睪丸腫瘤、尿道下裂、前列腺癌等生殖道疾病發(fā)生率增加了1倍[1]。目前，引發(fā)男性性腺分化發(fā)育異常的機制探討已成為人們關(guān)注的熱點之一。本文就近年來內(nèi)分泌因子對男性性腺分化發(fā)育異常的影響機制作一綜述。

1 正常雄性性腺分化及泌尿生殖器系統(tǒng)的發(fā)育

睪丸的正常分化過程如下：

前兩步的分化過程相同，不管胚胎含有的是XX染色體還是XY染色體；但是后三個步驟則必須依賴Y染色體的存在[2]。在睪丸發(fā)育過程中，睪丸的下降可分為腹內(nèi)和腹股溝陰囊兩個階段。在人胚胎中，腹內(nèi)階段發(fā)生于第10到15周，腹股溝陰囊階段發(fā)生在第28到35周。胚胎學(xué)研究顯示睪丸下降中引帶與顱側(cè)懸韌帶在起重要作用。實驗證實睪丸由腹內(nèi)下降至腹股溝區(qū)域的睪丸下降不依賴雄激素[3]。由于睪丸引帶退化、腹膜鞘突發(fā)育，睪丸從腹腔進入陰囊，有研究表明生后鞘狀突未閉可引起隱睪的發(fā)生[4]。

在正常人類發(fā)育過程中，男性尿道的分化發(fā)育大約發(fā)生在孕8周到孕14周之間[5]，這期間男性尿道皺褶沿著生殖結(jié)節(jié)腹側(cè)壁由近及遠不斷向前融合，最終使尿道板卷成管狀形成尿道。若尿道溝未完全閉合到陰莖頭尖部，在不同發(fā)育階段停頓，則可發(fā)生不同類型的尿道下裂。雄性大鼠的生殖結(jié)節(jié)一般在孕14天開始形成，在孕17天時出現(xiàn)外生殖器的分化[6]。

2 內(nèi)分泌因子與泌尿生殖畸形的發(fā)生

2.1 下丘腦-垂體-睪丸軸

男性生殖功能的調(diào)節(jié)是由丘腦下部分泌的促性腺激素釋放激素（GnRH）刺激腦垂體分泌促性腺激素（GTH），在促性腺激素的作用下，睪丸分泌雄激素和產(chǎn)生精子，雄激素作用于靶細胞而發(fā)生生物效應(yīng)，如促發(fā)青春期發(fā)育及維持正常男性的特征。機體可通過下丘腦--垂體--性腺軸的反饋及負反饋作用來調(diào)節(jié)內(nèi)分泌激素，使外周激素的水平保持相對穩(wěn)定。下丘腦--垂體--睪丸軸的反饋包括三種機制：①“長”反饋系統(tǒng)：由睪丸和腎上腺產(chǎn)生的垂體激素（主要是雄激素）提供抑制信號；②“短”反饋系統(tǒng)：由垂體前葉合成的促性腺激素提供抑制信號；③“超短”反饋系統(tǒng)：由釋放因子直接控制它們的產(chǎn)生速率。當外周血雄激素濃度高時能反饋性地抑制促卵泡素（FSH）和促黃體生成素（LH）的分泌。FSH作用于睪丸支持細胞，使其合成并釋放抑制素（INH）， INH是一種睪丸內(nèi)物質(zhì)，可由支持細胞培養(yǎng)、純化后獲得，具有調(diào)控促卵泡素的作用，不影響促黃體生成素的分泌。

丘腦--垂體--睪丸軸通過循環(huán)通路調(diào)節(jié)著男性激素水平，維系男性性功能。當這個循環(huán)通路穩(wěn)態(tài)被打破后將引起一系列疾病。Shono等 [7]的實驗證實下丘腦--垂體--睪丸軸功能紊亂可出現(xiàn)隱睪。Raivio 等[8]發(fā)現(xiàn)3個月內(nèi)嬰兒的雄激素生物活性受下丘腦-垂體-睪丸軸的調(diào)控，當此軸紊亂可導(dǎo)致隱睪的發(fā)生。

2.2 雄激素（A）和雄激素受體（AR）

雄激素（androgen，A）和雄激素受體（androgen receptor，AR） 在男性性腺分化發(fā)育中起重要作用。A主要包括睪酮（testosterone，T）和5α-雙氫睪酮（5α-dihydrotestosterone，5α-DHT）。T主要是由間質(zhì)細胞內(nèi)的膽固醇經(jīng)裂解、羥化、脫側(cè)鏈形成的，5α-DHT是T經(jīng)由5α-還原酶催化形成的活性代謝產(chǎn)物。

目前已知體內(nèi)T減少以及其合成過程中如3β-羥類固醇脫氫酶、l7、20-裂解酶、l7β-羥類固醇氧化還原酶等酶的減少將導(dǎo)致尿道下裂。另外，睪丸下降的腹股溝、陰囊階段是在雄激素的刺激作用下完成，睪丸引帶、精索、陰囊在DHT的作用下分化發(fā)育而促使睪丸正常下降，因此任何T產(chǎn)生不足、延遲或T轉(zhuǎn)化為DHT的過程出現(xiàn)異常均可致隱睪。Kurahashi[9]研究表明孕期母體接觸到影響雄激素穩(wěn)定狀態(tài)的多種因素可引起胎兒隱睪的發(fā)生。有研究[10]對隱睪患兒術(shù)靜脈血中T值進行測定，結(jié)果顯示隱睪患兒血清T值明顯低于正常兒童，證實血清T減低是造成隱睪發(fā)生的原因之一。

此外，睪丸的下降還受睪丸引帶上AR的性質(zhì)與數(shù)量的影響。天然的睪丸女性化突變鼠因缺乏有功能的AR，而表現(xiàn)出隱睪。傅冷西等[11]觀察了30例隱睪癥患兒睪丸引帶、陰囊肉膜、陰囊皮膚和16例斜疝患兒疝囊組織雄激素受體（AR）表達情況，發(fā)現(xiàn)隱睪癥組睪丸引帶AR幾乎沒有表達，陰囊肉膜和陰囊皮膚低表達，疝組疝囊組織中到高的表達，推測隱睪的發(fā)生與睪丸引帶AR低表達有關(guān)。

2.3 苗勒氏管抑制素（MIS）

苗勒氏管抑制素MIS（mullerian inhibiting substance）也稱抗苗勒氏管激素（AMH）。是一種由睪丸支持細胞分泌的糖蛋白，在雄性胚胎血液中含量較高，出生后4-12個月達到高峰，青春期后迅速減少，成年后維持較低水平，是調(diào)節(jié)雄性內(nèi)、外生殖器分化的重要因素。胎兒時期，MIS可抑制男性胚胎苗勒氏管的發(fā)育并促進其退化[11、12]；在胎兒出生后，MIS具有調(diào)控生殖細胞的生長發(fā)育，誘導(dǎo)睪丸下降的作用[14]。MIS與隱睪發(fā)生有一定相關(guān)性，研究發(fā)現(xiàn)許多腹內(nèi)型隱睪動物模型仍保留副中腎管，這說明有MIS缺陷使副中腎管退化不及時，使睪丸的下降受到影響。在臨床上，可將血清MIS作為一項重要指標去判斷隱睪患者是否存在正常功能的睪丸和睪丸發(fā)育狀況等。有研究[15]證實隱睪患兒MIS水平比正常同齡人低，且雙側(cè)隱睪者的MIS水平則比單側(cè)隱睪的MIS水平更低。

有文獻報道鼠基因突變可引起MIS過度表達而導(dǎo)致胎兒男性化不完全及成人血清中T值降低。Teixeira等[16]的實驗發(fā)現(xiàn)，基因突變致MIS的過度表達可以阻止原始間質(zhì)細胞的正常分化，可使mRNAsP450c17和P450c17減少，從而導(dǎo)致雄性性腺分化發(fā)育的異常。

2.4 胰島素刺激因子3（INSL-3）

胰島素樣激素3（INSL3）又稱睪丸間質(zhì)細胞源胰島素樣肽，是胰島素樣激素超家族中的一員，由信號肽、B鏈、A鏈和C肽組成。其在各生殖器官與組織中表達，被認為是人類睪丸間質(zhì)細胞分化成熟的標記。

INSL3是LGR8（富含亮氨酸重復(fù)序列的G蛋白偶聯(lián)受體8）的內(nèi)源性配體[17]， INSL3與LGR8結(jié)合，誘導(dǎo)引帶細胞增生，調(diào)控睪丸經(jīng)由腹內(nèi)下降至腹股溝區(qū)域的階段[18]。INSL3基因與LGR8基因突變、缺失都可以使睪丸引帶增生反應(yīng)缺失，不能有效誘導(dǎo)睪丸下降從而使睪丸經(jīng)腹移行階段受阻，引起隱睪的發(fā)生[19]。有研究[20]發(fā)現(xiàn)，隱睪患者的INSL3及LGR8/GREAT基因突變率高。最新研究[21]顯示，敲除小鼠INSL-3基因及其受體，其睪丸停留在腹部而出現(xiàn)雙側(cè)隱睪。

2.5 雌激素（E）、環(huán)境雌激素（EEs）與雌激素受體（ER）

雌激素通過雌激素受體作用于睪丸引帶及睪提肌而影響睪丸下降。Bartlett等[22]的實驗證實了雌激素可使引帶發(fā)育遲緩、萎縮。還有研究證明ER高表達可能是隱睪癥的病因之一。睪丸間質(zhì)細胞的α-ER和β-ER比例異常也可導(dǎo)致隱睪的發(fā)生。Kotula-Balak等[23]對患有隱睪癥的成年近親繁殖的CBA系鼠、KE系鼠與正常成年小鼠進行對比實驗，研究其間質(zhì)細胞內(nèi)的芳香酶、α-ER和β-ER的表達，結(jié)果顯示，隱睪癥CBA系鼠和KE系鼠間質(zhì)細胞內(nèi)芳香酶和α-ER的表達量比正常組高。

近年研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)境中普遍存在的一些物質(zhì)可以通過與雌激素受體（ER）結(jié)合而模擬內(nèi)源性雌激素的生理作用，這些物質(zhì)被稱之為環(huán)境雌激素（environment estrogens， EEs）。其包括殺蟲劑（如樂果、DDT、甲氧氯等）和工業(yè)污染物（如烷基酚、雙酚A、多氯聯(lián)苯等） 以及人工合成的雌激素（如DES、17β雌二醇等）。已有研究揭示外源性雌激素可干擾雄性性腺分化發(fā)育而導(dǎo)致隱睪和尿道下裂等的發(fā)生。在性腺分化發(fā)育關(guān)鍵期，外源性雌激素通過受體作用干擾下丘腦-垂體-睪丸軸，而影響睪丸間質(zhì)細胞的發(fā)育和增殖，降低雄激素和INSL-3的分泌，引導(dǎo)睪丸引帶的發(fā)育減弱和功能障礙，導(dǎo)致隱睪的發(fā)生。Cederroth等[24]研究表明，外源性雌激素暴露的GD19.5天的孕鼠胎內(nèi)雄激素分泌減少。國內(nèi)、外的研究都發(fā)現(xiàn)孕期暴露于EEs中的母親所生胎兒尿道下裂的發(fā)生率以及血清雌激素含量明顯增高。鄰苯二甲酸二丁酯（DBP）具有雌激素效應(yīng)，張煒等[25]用其誘導(dǎo)出SD大鼠的尿道下裂模型，同時他們還發(fā)現(xiàn)陽性大鼠睪酮合成過程中所需的3種關(guān)鍵酶的含量及mRNA水平都顯著下降。Klip[26]研究顯示，宮內(nèi)暴露于己烯雌酚（DSE）的胎兒尿道下裂的發(fā)生率明顯高于未暴露組。DSE引起尿道下裂的機制是通過加速腹側(cè)尿道上皮細胞凋亡，影響其增殖活性[27]。

3 小結(jié)

綜上所述，雄性性腺分化發(fā)育過程與諸多內(nèi)分泌因子的影響密切相關(guān)，需要下丘腦-垂體-睪丸軸的調(diào)節(jié)，以及苗勒氏管抑制物質(zhì)（MIS） 或稱苗勒氏管抑制因子（MIF）、胰島素樣因子3（Insl3） 、雄激素與雌激素（包括環(huán)境雌激素）及其受體等的復(fù)雜協(xié)同作用，其中任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)的問題都將可能引起雄性性腺分化異常，進而導(dǎo)致先天性泌尿生殖系統(tǒng)畸形的發(fā)生。

參考文獻：

[1] Ma A T，Yang X ZH，Wang Z X，et al.Adult exposure to diethylstilbestrol induces spermatogenic cell apoptosis in vivothrough increased oxidative stress in male hamster[J].Reprod Toxico，2008，25（3）：367-373.

[2] 伍靜文.小鼠胚胎睪丸的分化機制.中國男科學(xué)雜志，2006，20（10）58-61.

[3] Hadziselimovic F.Adham I insulin 3-like hormone and its role in epididymo-testicular descent[J].Int Braz J Urol，2007，33（3）：407-411.

[4] Favorito LA，Costa WS.Sampaio FJ. Relationship between the persistence of the processusvaginalis and age in patients with cryptorchidism [J].Pediatr Urology，2005，31（1）：57-61.

[5] Baskin LS，Ebbers MB.Hypospadias：anatomy，etiology，and technique[J].J Pediatr Surg，2006，41（3）：463-472.

[6] Klonisch T，F(xiàn)owler PA，Hombach-Klonisch S.Molecular and genetic regulation of testis descent and external genitalia development[J].Dev Biol，2004，270（1）：1-18.

[7] Shono T，Suita S.Distured pituitary-testicular axis inhibits testicular descent in the prenatal rat[J].BJU Int，2003，92（1）：641-643.

[8] Raivio T，Toppari J，Kaleva M，et al.Serum androgen bioactivity in cryptorchid and noncryptorchid boys during the postnatal lreproductive hormone surge[J].Clin Endocrinol Metab，2003，88（6）：2597-2599.

[9] Kurahashi N，Kasai S，Shibata T，et al. Parental and neonatal risk factors for cryptorchidism[J].Med Sci Monit， 2005，11（6）：274-283.

[10] 王紅，王海水，楊體泉，等.隱睪患兒睪丸病理改變及血中性激素的改變[J].實用兒科臨床雜志，2006，22（11）：664-665 .

[11] 傅冷西，李篤妙，張建星，等. 隱睪癥中激素和雌雄激素受體的研究[J].中華小兒外科雜志，2005；26（4）：186-188.

[12] Visser JA，De Jong FH，Laven JS，et al.Anti-Mullerian hormone a new marker for ovary function[J].Reproduction， 2006，131（1）：1-9.

[13] Clemente N，Belville C. Anti-Mullerian hormone receptor defect [J].Best Pract Res Clin Endocrinol Metab，2006，20（4）：599-610.

[14] Freeman EW，Gracia CR，Sammel MD，et al. Association of anti-Mullerian hormone levels with obesity in late reproductive-age women [J].Fertil Steril，2007，87（1）：101-106.

[15] 姜忠，吳翮，等. 隱睪患兒血清苗勒管抑制物質(zhì)、性激素水平的檢測及臨床意義[J].山東醫(yī)藥，2010，50（29）62-63.

[16] Teixeira J，F(xiàn)ynn-Thompson E，Payne HA ，et al .Mullerrian-Inhibiting Substance Regulates Androgen Synthesis at the Transcriptional Level[J] .Endocrinology，1999，140（10）：4732-4738.

[17] Kumagai J， Hsu SY， Matsumi H，et al. INSL3/ Leydig insulirr like peptide activates the LGR8 recetptor important in testis desctent[J]. JBiol Chem，2002，277（35）：31283-31286.

[18]Torsten S，Angela S，Heike B，et a1.MutantG-protein coupled receptors as a cause of human diseases[J].Pharmacology Therpeutics，2004，104（5）：l73-206.

[19] Bogatcheva NV，Truong A，F(xiàn)eng S，et al.GREAT/LGR8 is the only receptor for insulin like 3 peptide.Mol Endocrinol，2003，17（12）：2639-2646.

[20] Ferlin A，Simonato M，Bartoloni L.The INSL3-LGR8/GREAT Ligand-Receptor Pair in Human Cryptorchidism.The Endocrine Society，2003，4273-4279.

[21] Ivell R，Hartung S.The molecular basis of cryptorchidism[J].Mol Hum Reprod，2005，9（4）：175-181.

[22] Bartlett JE， Washburn T， Eddy EM. Early development of the gubernaculums and cremaster sac in estrogen receptor knockout mice[J]. Urol Res，2001，29（3）：163-167.

[23] Kotula-Balak M，Gancarczyk M，Sadowska J，et al. The expression of aromatase， estrogen receptor alpha and estrogen receptor beta in mouse Leydig cells in vitro that derived from cryptorchid males [J].Eur J Histochem 2005；49（1）：59-62.

[24] Cederroth CR，Schaad O，Descomdes P，et al. Estrogen receptor alpha is a major contributor to estrogen-mediated fetal testis dysgenesis and cryptorchidism[J].Endocrinology.2007，148（11）：5507-5519.

[25] 張煒，袁琳，吳婷，等.鄰苯二甲酸二丁酯誘導(dǎo)尿道下裂大鼠模型的建立及其作用機制[J].中華實驗外科雜志， 2005，22（2）：246-248.

[26] Klip H，Verloop J，et al，Hypospadias in sons of women exposed to diethylstilbestrol in utero：a cohort study[J]. Lancet，2002，359（9312）：1102-1107.

[27] Miyagawa S，Buchanan DL，salo T，et al.Characterization 0f diethyls tilbestrol-incluced hypos padias in female mice[J]. Anatomical Record，2002，266（1）：43-50.