慢性腎小球腎炎西藥治療新進(jìn)展

【摘 要】慢性腎小球腎炎是腎臟內(nèi)科最常見的慢性疾病，最終發(fā)展為慢性腎衰竭，目前該病的病因未完全明確，故缺乏明確的診療指南。西藥治療缺少規(guī)范用藥指南。本文根據(jù)目前相關(guān)文獻(xiàn)資料，對西藥治療慢性腎小球腎炎進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】慢性腎小球腎炎；治療；西藥；

【中圖分類號】R58 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1004—7484（2013）10—0068—01

慢性腎小球腎炎（Chronic glomerulonephritis）簡稱慢性腎炎，指蛋白尿、血尿、高血壓、水腫為基本臨床表現(xiàn)，起病方式各有不同，最終將發(fā)展為慢性腎衰竭的一組腎小球病【1】。中國在內(nèi)的發(fā)展中國家，原發(fā)性腎小球腎炎是慢性腎衰竭病因之首，是世界面臨的重要公共衛(wèi)生問題。但是，原發(fā)性腎小球腎炎的病因尚未完全明確，故目前臨床上缺乏對慢性腎小球腎炎規(guī)范的診療指南。免疫反應(yīng)介導(dǎo)炎癥損傷是腎小球疾病發(fā)生的始動和主要因素【2】，非免疫機(jī)制如髙血壓、蛋白尿、髙脂血癥、微血栓形成等因素也是腎小球疾病慢性進(jìn)展過程中病變持續(xù)與惡化的重要因素。目前臨床上主要采取綜合治療措施，在藥物治療中，西藥治療較中藥治療更具有確切的療效【3】，但西藥治療暫無明確指南。筆者擬就慢性腎小球腎炎的西藥治療的研究進(jìn)展，包括藥物種類、藥物機(jī)理及目前代表用藥等問題，進(jìn)行綜述如下。

1 ACEI或ARB類降壓藥

控制高血壓和減少尿蛋白是治療慢性腎炎的兩個(gè)重要環(huán)節(jié)。阻斷血管緊張素有利于抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)過度興奮所造成的腎組織纖維化。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥（ACEI）對血漿中的ACE有直接抑制作用，降低血漿中的血管緊張素Ⅱ和醛固酮濃度，另對血漿外的局部組織腎血管壁中的ACE活性也有抑制作用【4】。ACEI能增加腎血流量，增加腎小球?yàn)V過率。血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥（ARB），能有效對腎臟局部的RAS系統(tǒng)最后通路進(jìn)行抑制，從而使腎小球內(nèi)的毛細(xì)血管壓降低，進(jìn)一步使炎性介質(zhì)和細(xì)胞生長因子受限，最終使尿蛋白量減少。ACEI或ARB除具有降低血壓作用外，還有減少尿蛋白和延緩腎功能惡化的腎臟保護(hù)作用【5】。通過改變腎小球血流動力學(xué)的特殊調(diào)節(jié)作用，對出球小動脈擴(kuò)張作用強(qiáng)于入球小動脈，降低腎小球內(nèi)高壓力、高灌注、高濾過。該類藥還能通過非血流動力學(xué)作用，如抑制細(xì)胞因子、減少尿蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)的蓄積，起到延緩腎小球硬化的發(fā)展和腎臟保護(hù)作用，為治療慢性腎炎高血壓和（或）減少尿蛋白的首選藥物。厄貝沙坦為血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥，能控制血壓的同時(shí)減少尿蛋白。

2 免疫抑制劑：

免疫反應(yīng)介導(dǎo)炎癥損傷是腎小球疾病發(fā)生的始動和主要因素，有部分臨床研究使用新型免疫抑制劑，例如用來氟米特治療慢性腎小球腎炎，并有一定療效。來氟米特為新型小分子免疫抑制劑，免疫調(diào)節(jié)機(jī)制是抑制炎性細(xì)胞附著于內(nèi)皮，抑制酪氨酸磷酸化及嘧啶核苷酸的合成，抑制淋巴細(xì)胞增殖，抑制T和B淋巴細(xì)胞活化；抑制白介素2激發(fā)酪氨酸激酶活性，抑制尿苷的生物合成，抑制生長因子刺激所致平滑肌細(xì)胞增殖，抑制免疫刺激細(xì)胞活素的產(chǎn)生及促進(jìn)免疫抑制性細(xì)胞活素的產(chǎn)生，影響DNA和RNA合成，減少免疫球蛋白的產(chǎn)生，使增生活躍的細(xì)胞受抑制，但對正常的細(xì)胞無影響。它也使自身免疫性抗體的數(shù)量及免疫復(fù)合物在腎小球的沉積數(shù)量減少，能抑制蛋白尿，使尿蛋白恢復(fù)正常水平【6】。但該藥對不同病理類型的慢性腎小球腎炎作用效果差異較大，有明顯個(gè)體差異，值得進(jìn)一步研究。

3 他汀類降脂藥：

慢性腎小球腎炎患者中，常伴有血脂水平的改變，脂質(zhì)異常可加促腎病進(jìn)展。他汀類藥物是經(jīng)典和有效的降脂藥物，近年大量的試驗(yàn)表明他汀類藥物具有非依賴降脂的腎保護(hù)作用，可降低血壓，減少腎小球的損傷。藥物通過調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖/凋亡平衡，從而抑制系膜外基質(zhì)沉積及免疫抑制機(jī)制來減輕腎臟血管損傷，從而保護(hù)腎臟功能【7】。阿托伐他汀降低血液中的LDL水平，減少腎臟系膜區(qū)和小管間質(zhì)中脂質(zhì)蛋白的沉積，降低腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)壓力，改善腎臟局部異常的血液流變學(xué)。并且因降低體循環(huán)的血脂總體水平，間接地對腎臟產(chǎn)生多方面的保護(hù)。通過抑制生長因子，減輕腎小球的肥大及防止腎臟纖維化，從而減少蛋白尿的排泄。抑制了腎小管細(xì)胞對管腔內(nèi)蛋白的重吸收，在一定程度上減輕腎小管間質(zhì)的炎癥反應(yīng)。

4 內(nèi)皮素拮抗劑

內(nèi)皮素（ET）是具有強(qiáng)烈收縮血管作用的多肽， 研究發(fā)現(xiàn)ET在腎性高血壓和腎臟病進(jìn)展中起主要作用。促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)堆積，導(dǎo)致腎小球慢性損傷及硬化【8】。腎臟是合成ET的主要場所，ET增加腎血管阻力，減少腎血流量，降低腎小球?yàn)V過率。ET還可直接引起系膜細(xì)胞收縮和分泌前列腺素類物質(zhì)，通過強(qiáng)烈收縮腎血管，引起腎缺血再灌注損傷，產(chǎn)生氧自由基類有害性物質(zhì)，從而進(jìn)一步損害腎小球的細(xì)胞膜性結(jié)構(gòu)及功能；此外升高的血內(nèi)皮素作為一種炎癥介質(zhì)，可以趨化、激活炎癥細(xì)胞與腎小球固有細(xì)胞，產(chǎn)生更多的炎癥介質(zhì)和細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)腎小球硬化。阿魏酸鈉為一新的非肽類內(nèi)皮素受體拮抗劑，拮抗內(nèi)皮素，調(diào)節(jié)內(nèi)源性血管活性物質(zhì)平衡，減輕血管內(nèi)皮繼發(fā)性損傷，干預(yù)內(nèi)皮素對腎臟疾病的作用，具有保護(hù)血管內(nèi)皮、調(diào)節(jié)免疫等多種藥理作用。還原型谷胱甘肽具有拮抗內(nèi)皮素、清除自由基、穩(wěn)定細(xì)胞膜等作用。阿拓莫蘭的活性成分是還原谷胱甘肽，能參與體內(nèi)氧化還原過程，穩(wěn)定細(xì)胞膜；還能清除自由基，以減少自由基對腎臟的損害【9】。還可以對抗內(nèi)皮素引起的腎血管收縮，抑制腎小球固有細(xì)胞增殖及細(xì)胞外基質(zhì)分泌，中斷免疫反應(yīng)及炎癥損害，從而達(dá)到減少尿蛋白、保護(hù)腎功能目標(biāo)。

5 前列腺素E：

前列腺素是調(diào)節(jié)腎臟功能的主要激素之一，與腎臟病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。前列腺素E具有免疫抑制作用，抑制免疫復(fù)合物和抗體的形成，抑制炎癥細(xì)胞的浸潤的功能，從而減輕腎臟的炎性反應(yīng)，起到保護(hù)腎臟的作用。前列腺素大多有選擇性直接作用腎血管，擴(kuò)張小動脈的作用，能改善腎實(shí)質(zhì)供血，使腎有效血流量增加。前列腺素E可使腎血流增加，降低腎血管阻力，降低腎小球毛細(xì)血管壓力，改善腎小球內(nèi)血管高凝狀態(tài)，更有利于減少尿蛋白，糾正低蛋白血癥，改善腎功能。前列地爾屬于天然前列腺素，是一種前列腺素E脂微球載體制劑，通過靜脈注射使用，能迅速擴(kuò)張血管，對血小板的聚集進(jìn)行抑制【10】。能夠明顯地抑制血小板聚集、擴(kuò)張血管，能夠改善機(jī)體微循環(huán)，增加腎臟血液供給， 減少慢性腎炎尿蛋白的排泄，改善腎功能，減少腎衰竭。

6 抗凝及激活纖溶系統(tǒng)治療

6.1抗凝治療

慢性腎小球腎炎的發(fā)病主要由自身免疫反應(yīng)引起，被激活的凝血系統(tǒng)也參與腎小球毛細(xì)血管內(nèi)微血栓形成。腎小球都存在不同程度的高凝狀態(tài)，其程度與病變的嚴(yán)重性相對平行。尿蛋白的漏出又加重凝血障礙，形成惡性循環(huán)。低分子肝素鈉具有抗凝、抗栓和促纖溶作用，這對預(yù)防腎小球內(nèi)微血栓形成和抑制系膜細(xì)胞的增殖、細(xì)胞外基質(zhì)的過度積聚有著重要的意義。還有抗炎作用，阻止免疫復(fù)合物與腎小球基底膜結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖，擴(kuò)張血管與降壓，調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的代謝。低分子肝素本身帶有大量負(fù)電荷，可以補(bǔ)充腎小球基底丟失的負(fù)電荷，因而對腎小球基底膜起修復(fù)作用。還可以對血脂產(chǎn)生良性影響，保護(hù)腎功能。

6.2激活纖溶系統(tǒng)治療

慢性腎小球腎炎可出現(xiàn)凝血纖溶系統(tǒng)紊亂，激素和利尿劑等藥物的使用更加重高凝狀態(tài)，導(dǎo)致局部微循環(huán)障礙，微血栓形成，體內(nèi)纖溶系統(tǒng)在組織重塑、基質(zhì)降解和血栓溶解等過程中具有重要作用。由于血纖維蛋白原增高，引起血液粘度增高，從而促進(jìn)腎小球毛細(xì)血管內(nèi)纖維蛋白或微血栓形成，造成腎小管周圍毛細(xì)血管堵塞，腎小球微循環(huán)功能障礙，腎小球?yàn)V過率進(jìn)一步下降，最終導(dǎo)致腎功能喪失【11】。胰激肽原酶腸溶片：可激活纖溶酶，通過激肽使血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生前列環(huán)素抑制血小板聚集，降低血黏度，防止微血栓形成；同時(shí)可使小動脈及毛細(xì)血管擴(kuò)張，改善微循環(huán)，增加腎血流量，防止基底膜增厚，減少尿蛋白【12】。巴曲酶提純于蛇毒，其作用主要是分解血漿纖維蛋白原，降低血漿纖維蛋白原濃度，阻止血栓形成；能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織型纖溶酶原激活物，溶解微血栓；還能降低血粘度，抑制紅細(xì)胞凝集與沉降，增強(qiáng)其血管通透性及變形能力，防止血栓形成，改善缺血區(qū)的營養(yǎng)劑供氧狀態(tài)，達(dá)到延緩腎損傷，保護(hù)腎臟的作用。尿激酶可直接作用于內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)，能催化裂解纖溶酶原成纖溶酶，從而發(fā)揮溶栓作用。增加腎動脈灌注，改善腎 缺血狀態(tài)，保護(hù)殘余腎功能，防止腎功能進(jìn)一步惡化。腎小球腎炎在全身和腎臟局部存在高凝狀態(tài)，腎臟局部有血小板、凝血酶原活化、纖維蛋白相關(guān)抗原沉積和微血栓形成，從凝血、纖溶系統(tǒng)方面改善腎臟功能，兩者互為補(bǔ)充，進(jìn)而延緩腎臟疾病的進(jìn)展。

結(jié)論：

ACEI及ARB類藥物為目前治療慢性腎小球腎炎的首選西藥，有明確適應(yīng)證及禁忌癥，臨床工作中，有大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持該治療，但該藥存在緩解率低，個(gè)體差異大，部分患者不能耐受副作用等情況。綜述中所提及的西藥如來氟米特，前列地爾，阿魏酸鈉，抗凝及激活纖溶系統(tǒng)治療方法等，有部分臨床試驗(yàn)證實(shí)對慢性腎小球腎炎治療有一定療效，但仍缺少大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并且部分藥物需要靜脈治療，費(fèi)用昂貴，尚未進(jìn)一步研究遠(yuǎn)期毒副作用等，故暫未在臨床廣泛推廣。因慢性腎小球腎炎為進(jìn)行發(fā)展的慢性疾病，結(jié)局為腎衰竭，病理類型及臨床變現(xiàn)多變，故需要對該病有個(gè)體化治療方案，對該病進(jìn)行早期干預(yù)才能達(dá)到好的治療效果。目前慢性腎小球腎炎的治療缺少指南，特別是西藥治療無明確特效藥及用藥指南，故需要進(jìn)一步研究發(fā)病機(jī)制，進(jìn)一步建立規(guī)范的臨床用藥指南。

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