臨沂市肺結核患者耐藥性動態(tài)監(jiān)測與分析

【摘 要】目的： 分析臨沂市2006年～2010年結核分枝桿菌的耐藥性，評價現(xiàn)行結核病控制措施效果。方法：采用整群抽樣方法，在臨沂市隨機抽取4個縣為動態(tài)監(jiān)測點，采用WHO推薦的比例法，用改良羅氏培養(yǎng)基，對肺結核患者進行耐藥性測定，探討其耐藥發(fā)生趨勢。結果： 1737例培養(yǎng)陽性結核分支桿菌菌株進行4種抗結核藥物（INH、SM、RFP、EMB）的耐藥性測定?？偰退幝蕿?8.4%，其中初始耐藥率為18.2%、獲得性耐藥率為21.6%?？偰投嗨幝蕿?.0%，其中初始耐多藥率為1.9%，獲得性耐多藥率為3.2%。結論：臨沂市肺結核患者耐藥率和耐多藥率結果均低于全國平均水平，呈逐年下降趨勢，證明近幾年執(zhí)行的面視下的短程化療政策取得了良好效益，但耐藥狀況仍需密切關注，應繼續(xù)加強結核病患者的規(guī)范管理才能使耐藥結核病得到有效控制。

【關鍵詞】肺結核；藥物耐受性；動態(tài)監(jiān)測

【中圖分類號】R195 【文獻表標識碼】A 【文章編號】1004—7484（2013）10—0016—02

結核病是嚴重危害人類健康的慢性傳染病，是我國重點控制的疾病之一，也是受到社會普遍關注的公共衛(wèi)生問題。由于目前臨床用藥規(guī)范性不高，以及病人不自覺遵醫(yī)囑用藥，造成耐藥株日益增多。為了解本地區(qū)結核桿菌的耐藥水平，以2006—2010年對臨沂市4個耐藥監(jiān)測點門診治療的肺結核患者痰培養(yǎng)出的結核分枝桿菌的耐藥情況進行動態(tài)監(jiān)測，分析耐藥結核病的流行趨勢，為評價本地區(qū)結核病治療和控制工作提供科學依據(jù)。

1對象與方法

1.1病例的選取：在臨沂市隨機抽取4個縣建立動態(tài)監(jiān)測點，以2006—2010年各監(jiān)測點登記的涂陽肺結核病人作為選例對象。對查出的病人詳細詢問病史及確認用藥史。

1.2試驗方法

1.2.1涂片：調查期間全部新發(fā)肺結核病例作涂片檢查3個標本（即時痰、晨痰、夜間痰）；凡1次以上痰涂片結果為陽性者（300個視野中1～2個菌以上），即為課題入選病例。

1.2.2培養(yǎng)：調查期間各監(jiān)測點新發(fā)現(xiàn)的涂陽肺結核病人留痰標本，均作培養(yǎng)1個標本（2管），培養(yǎng)基由省參比室統(tǒng)一提供。

1.2.3菌型鑒定：對全部陽性菌株用PNB、TCH進行人型、牛型與非結核分枝桿菌的菌種初步鑒定。

1.2.4藥敏試驗：凡培養(yǎng)陽性菌株統(tǒng)一送市參比室作菌型鑒定和藥敏試驗，按照《結核病診斷細菌學檢驗規(guī)程》操作[1]，采用世界衛(wèi)生組織/國際防癆和肺病聯(lián)合會（WHO/IUATLD）推薦的比例法，所用對照和基礎培養(yǎng)基為無淀粉改良羅氏培養(yǎng)基，由山東省參比室統(tǒng)一提供，分別對異煙肼（INH）、利福平（RFP）、鏈霉素（SM）和乙胺丁醇（EMB）做藥物敏感性試驗。該4種含藥培養(yǎng)基的臨界藥物濃度分別是異煙肼 0.2μg /ml，利福平 40μg /ml，鏈霉素 4.0μg /ml，EMB2.0μg /ml，37℃培養(yǎng)4周后觀察記數(shù)培養(yǎng)基上菌落生長情況，并計算耐藥百分比，耐藥性以在臨界藥物濃度時生長菌落的百分數(shù)來表示，即試驗管（含藥培養(yǎng)基）菌落數(shù)與對照管（不含藥培養(yǎng)基）菌落數(shù)之比大于1%為耐藥。

1.3質量控制

課題開題前，各監(jiān)測點課題組成員集中參加為期3天的培訓，統(tǒng)一病例選取、實驗操作等標準和要求；課題實施期間對每個監(jiān)測點每年進行兩次現(xiàn)場督導培訓，并接受山東省結核病控制中心參比實驗室專家的指導和考核。

實驗室質控：按WHO耐藥監(jiān)測方針進行室內質控與室間質控。市參比室接受省參比實驗室的質控考核， 每批藥敏試驗使用標準菌株—人型結核桿菌H37Rv敏感株和臨床耐藥株做參照試驗，如果標準菌株對4種抗結核藥物敏感和臨床耐藥株對抗結核藥物耐藥，表明該批藥敏試驗結果有效；與此同時市參比室統(tǒng)一對各監(jiān)測點的實驗室進行質量控制。

1.4資料收集整理

各監(jiān)測點的病例入選資料經反復核實后，連同市參比實驗室反饋的菌型鑒定和藥敏測試結果輸入微機，進行分析處理。

耐藥肺結核病人的分類按照WHO結核病耐藥監(jiān)測指南[2]：（1）初始耐藥肺結核病人：指既往從未用過抗結核藥物或用藥<1個月的耐藥患者；（2）獲得性耐藥肺結核病人：指抗結核藥物治療≥1個月的耐藥患者；（3）耐多藥肺結核病人：指耐藥患者至少耐異煙肼、利福平及含這兩種藥物的兩種以上藥物。

2 結果

五年共培養(yǎng)陽性1754例，經菌型鑒定其中17例為非結核分支桿菌（1.0%），1737例為結核分支桿菌（99.0%）。對1737例結核分支桿菌進行了抗結核藥耐藥性的測定，結果有320例耐藥，總耐藥率為18.4%。

2.1 初始與獲得性耐藥情況：1737例肺結核患者中初治病例1612例，初治耐藥患者293例，初始耐藥率為18.2%；復治病例125例，耐藥患者27例，獲得性耐藥率為21.6%，統(tǒng)計學處理差異有顯著性（P<0.01）（表1）。

2.2 耐藥肺結核病人的耐藥頻度：本次調查320例耐藥病人耐各種抗結核藥的頻度以耐INH、SM為較高，耐RFP、EMB為較低。 其中初始耐藥頻度各藥依次為INH 12.2%、SM 11.2%、RFP 2.4%、EMB 1.2%；獲得性耐藥以耐INH和SM為最高，均為13.6%（表2）。

2.3 耐2種及以上常用可抗結核藥物的耐藥情況：耐2種藥物以HS耐藥率較高，耐3種藥物以HRS耐藥率較高。1737例肺結核患者中至少同時對H、R耐藥的耐多藥（MDR）為34例，總耐多藥率為2.0%，其中初始耐多藥率為1.9%，獲得性耐多藥率為3.2%。初治與復治都以HRS比例最高。初始與獲得性耐多藥水平經統(tǒng)計學處理差異有統(tǒng)計學意義（表3）。

2.4 耐單藥情況：初治病人與復治病人耐單藥均以耐H、S為主，耐R、E比率較低。（表4）

3 討論

結核分支桿菌耐藥的狀況直接反映一個地區(qū)結核病控制水平，結核病控制較好的國家和地區(qū)耐藥率都較低[3]。目前我國仍屬于高耐藥率國家，2010年第五次全國結核病流行病學抽樣調查顯示，初治耐藥率為36.9%，繼發(fā)耐藥率為35.9%[4]。臨沂市2006—2010年間初治耐藥率為18.2%，繼發(fā)耐藥率為21.6%，均低于全國平均水平。5年總耐藥率分別為24.3%、18.3%、16.2%、15.6%、19.9%，初治患者的耐藥率分別為24.8%、17.5%、15.5%、16.0%、19.4%，呈下降趨勢，說明臨沂市采用現(xiàn)代結核病控制技術取得一定的成效，但仍處于較高位。而復治患者的耐藥率有反復走高的趨勢，雖低于相關報道，但仍應引起我們高度重視。

耐藥率是綜合評價結核病控制水平的重要指標之一。耐藥性產生尤其是繼發(fā)耐藥與治療方案和不規(guī)則服藥有密切的關系，所以應重視初治耐藥和繼發(fā)耐藥的調查。本文結果顯示我市結核病耐單藥率以INH、SM為最高，其中初治耐單藥率較復治耐單藥率低，高濃度耐藥較低濃度耐藥低。而耐多種藥率以耐2種和3種藥物較高，其中以SH、SR、HR、SHR耐藥率較高。結核病耐藥率增高與不規(guī)則化療及濫用抗結核藥物有關，初治化療不合理、結核菌產生繼發(fā)耐藥、痰菌持續(xù)陽性、病變遷延反復等均為化療不合理所造成，所以復治病例應選擇聯(lián)用敏感藥物的原則以降低耐藥率。

本文資料顯示，復治耐多藥與初治耐多藥存在顯著差異（X2=1.08，P<0.01），復治耐多藥率遠遠高于初治耐多藥率。復治耐藥和MDR-TB病人是結核病控制領域的一個棘手問題，也是涉及到公共衛(wèi)生的嚴重問題，復治耐藥對人群耐藥結核病的流行有很重要的影響。因此，也提示我市今后結核病控制工作的艱巨性，必須切實采取有效防治措施，全面實施直接面視下短程督導化療（DOTS）策略[5]，早發(fā)現(xiàn)、早治療和徹底治愈每一例傳染性肺結核病人。應根據(jù)每一患者發(fā)生耐藥的不同情況，以藥敏實驗結果為指導，結合患者的年齡、肝腎功能狀態(tài)，制定適宜的化療方案。未獲得藥敏實驗結果前或無藥敏實驗條件下，需根據(jù)患者既往用藥歷史和本地區(qū)耐藥情況選擇可能敏感的藥物組成方案。應密切觀察并及時處理治療中出現(xiàn)的藥物不良反應，以保證治療方案的順利實施。加強對耐藥病人的治療管理，減少獲得性耐藥的產生，才能有效的降低我市的耐藥率，特別是MDR-TB的耐藥率。必須認真做好耐藥監(jiān)測評價工作，提高耐藥結核的發(fā)現(xiàn)率，為結核病控制工作提供科學依據(jù)。

參考文獻：

[1] 中國防癆協(xié)會基礎專業(yè)委員會.結核病細菌學檢驗操作規(guī)程[S].北京：中國教育文化出版社，2006：49～51.

[2] World Health Organization/International Union Against Tuberculosis and Lung Diseases.Guidelines for surveillance of drug resistance in tuberculosis. Geneva： WHO，1997.2-12.

[3] 梁冰，黎意芬，黃瑞霞，等.耐藥結核病人的耐藥狀況分析[J].臨床肺科雜志，2011，16（6）：891～892.

[4] 全國第五次結核病流行病學抽樣調查技術指導組、全國第五次結核病流行病學抽樣調查辦公室。2010年全國第五次結核病流行病學抽樣調查報告[J].中國防癆雜志，2012，34（8）：485～508.

[5] 嚴碧涯，端木宏謹.結核病學[M].北京：北京出版社，2003.