原發(fā)性干燥綜合征系統(tǒng)表現(xiàn)及治療進(jìn)展

【關(guān)鍵詞】 原發(fā)性干燥綜合征； 進(jìn)展； 綜述

干燥綜合征（Sjgren’s syndrome， SS）是一種以侵犯外分泌腺體為主，并可累及多器官、多系統(tǒng)的慢性炎癥性自身免疫病。本病可單獨存在，稱為原發(fā)性干燥綜合征（primary Sjgren’s syndrome， pSS），也可以和另一診斷明確的結(jié)締組織病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等并存，稱為繼發(fā)性干燥綜合征（secondary Sjgren’s syndrome， sSS）。國內(nèi)發(fā)病率0.3%～0.7%，男女比為1：9～20[1]。干燥綜合征的首發(fā)癥狀多樣，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，典型表現(xiàn)為口干、眼干，累及其他器官可出現(xiàn)多系統(tǒng)損害的表現(xiàn)，本文就近年來國內(nèi)外的研究綜述如下。

1 系統(tǒng)損害的表現(xiàn)

1.1 全身表現(xiàn) 可出現(xiàn)發(fā)熱，以不規(guī)則低熱多見。關(guān)節(jié)痛為pSS較常見的臨床首發(fā)癥狀，10%發(fā)生關(guān)節(jié)炎，故臨床上常誤診為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，但侵襲性關(guān)節(jié)破壞、關(guān)節(jié)畸形少見。部分患者有肌無力、肌酶譜升高和肌電圖的改變。皮膚病變除皮膚黏膜干燥外，以雙下肢為主的紫癜樣皮疹較常見。一些患者有雷諾現(xiàn)象，但很少出現(xiàn)指端破潰。

1.2 呼吸系統(tǒng) 呼吸系統(tǒng)受累表現(xiàn)主要為間質(zhì)性肺疾?。↖LD）、小氣道疾病以及肺動脈高壓、肺囊腫和肺大泡、胸膜病變、肺淀粉樣變、淋巴增殖性疾病等[2]。文獻(xiàn)報道pSS-ILD的病理類型包括非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）、閉塞性細(xì)支氣管炎伴機化性肺炎（BOOP）、普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）及淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎（LIP），其中NSIP是pSS-ILD最常見的病理損害類型[3]。呼吸道受累的病理基礎(chǔ)為上、下呼吸道黏膜的淋巴細(xì)胞浸潤和其外分泌腺體萎縮，局部血管炎也參與肺間質(zhì)病變。Nakanishi等[4]報道pSS小氣道疾病最常見的病理類型為非特異性慢性支氣管炎，主要的組織病理學(xué)為呼吸性細(xì)支氣管的淋巴細(xì)胞浸潤和細(xì)支氣管旁纖維化，臨床表現(xiàn)輕重不一，常見癥狀有咳嗽、活動后氣促、呼吸困難等，部分患者以呼吸道癥狀為首發(fā)表現(xiàn)。高分辨CT（HRCT）對肺部病變的敏感性和特異性都較高，?？砂l(fā)現(xiàn)早期尚未出現(xiàn)臨床癥狀的病變。影像學(xué)上顯示病灶多位于下肺葉和胸膜下，CT表現(xiàn)有毛玻璃影、氣腔實變影、網(wǎng)格狀影等。雖然肺活檢是ILD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，許多學(xué)者已證實，胸部HRCT檢查結(jié)果與開胸活檢的組織學(xué)改變一致[5]，所以HRCT能夠全面、準(zhǔn)確地反映出肺部病變程度及范圍，可作為評估病情嚴(yán)重程度的一項重要指標(biāo)。

1.3 泌尿系統(tǒng) 一般認(rèn)為pSS的腎損害起病隱匿，病情進(jìn)展緩慢，腎小球性蛋白尿及腎功能不全少見（<5%），若出現(xiàn)常提示合并有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、淀粉樣變、血管炎和混合性冷球蛋白血癥等。pSS是成人繼發(fā)性RTA的常見病因，主要累及遠(yuǎn)端腎小管，表現(xiàn)為腎小管酸中毒（RTA），以I型RTA多見。通過氯化銨負(fù)荷試驗可以看到約50%患者有亞臨床型腎小管酸中毒。Ren等[6]研究的130例pSS中95例表現(xiàn)為RTA（73.1%），其中91例為I型RTA，9例出現(xiàn)低鉀性麻痹，4例Fanconi綜合征，3例出現(xiàn)腎性尿崩癥；腎小管性蛋白尿（20.8%），腎小球受累（13.8%），腎功能不全（27.7%）。腎組織病理以慢性間質(zhì)性腎炎最常見（80.5%），表現(xiàn)為間質(zhì)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，間質(zhì)纖維化及腎小管萎縮。腎小球損害常見的病理類型包括局灶節(jié)段增殖性腎小球腎炎、局灶節(jié)段硬化性腎小球腎炎、膜性腎病、彌漫系膜增殖性腎炎、膜增殖性腎炎。免疫熒光檢查大多陰性，極少數(shù)有免疫球蛋白和補體沉積。Singanamala等[7]指出腎小球腎炎與冷球蛋白血癥及低補體血癥密切相關(guān)，常提示疾病活動。值得注意的是，19%患者臨床上僅有腎小管損害的表現(xiàn)，而病理提示存在明顯腎小球損害，故考慮pSS腎損害可能存在亞臨床型腎小球腎炎。因此，pSS一旦出現(xiàn)蛋白尿、腎功能不全時，積極的腎活檢有利于明確診斷、正確指導(dǎo)治療及判斷預(yù)后。

1.4 血液系統(tǒng) pSS并發(fā)血液系統(tǒng)損害多影響一個血液系，也有兩系以上同時受累。常見有貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少和其他異常（如血沉>50 mm/1 h、高球蛋白血癥）。大多數(shù)患者骨髓活檢未見明顯異常，部分人可見有骨髓巨核細(xì)胞成熟障礙。故大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為pSS的血液系統(tǒng)受累主要與免疫因素介導(dǎo)的血細(xì)胞破壞相關(guān)[8-9]。臨床上還發(fā)現(xiàn)pSS患者雖然有較嚴(yán)重的外周血細(xì)胞減少，但病程進(jìn)展緩慢，少有出現(xiàn)嚴(yán)重感染、出血而致死亡者?；颊咄ǔo自覺癥狀。一些血液系統(tǒng)的病變?nèi)鏑oombs’s試驗陽性的溶血性貧血、粒細(xì)胞缺乏癥、血小板減少癥，則會表現(xiàn)出相應(yīng)的癥狀。淋巴瘤被認(rèn)為是pSS的重要并發(fā)癥，干燥綜合征患者淋巴瘤的發(fā)病率為正常人群的44倍[10]。國內(nèi)一項臨床研究對1320例pSS患者進(jìn)行隨訪，29例（2.2%）發(fā)展為惡性腫瘤，其中8例非霍奇金淋巴瘤（7例起源于B細(xì)胞）、2例多發(fā)性骨髓瘤、19例實體瘤[11]。臨床上提示發(fā)生惡性病變的危險因素有持續(xù)性唾液腺腫大、淋巴結(jié)腫大、脾腫大、單克隆丙種球蛋白血癥、自身抗體陰轉(zhuǎn)等，當(dāng)患者出現(xiàn)淋巴組織增生時應(yīng)警惕惡變。近期Theander等[12]研究發(fā)現(xiàn)，25%pSS患者的唇腺活檢組織中出現(xiàn)生發(fā)中心（GC），異位生發(fā)中心的形成與pSS發(fā)展為惡性淋巴瘤關(guān)系密切，可將GC作為pSS患者潛在淋巴瘤的一個預(yù)測標(biāo)記，并指導(dǎo)B細(xì)胞的靶向治療。

1.5 消化系統(tǒng) 消化系統(tǒng)中存在著眾多外分泌腺，是干燥綜合征的重要受累系統(tǒng)。在pSS分類（診斷）標(biāo)準(zhǔn)中，唾液腺損害最具價值的主要是唇腺與腮腺。近期Milic等[13]驗證了pSS患者大唾液腺超聲診斷的準(zhǔn)確性，提出大唾液腺超聲可取代腮腺造影，成為歐美pSS分類標(biāo)準(zhǔn)的一個改良項目。但超聲檢查對早期的腺體病變并不敏感。胰腺外分泌功能不全時引起胰液減少和腸吸收功能不良，可致吸收不良綜合征，部分患者出現(xiàn)頑固性腹瀉。pSS合并胰腺損害的發(fā)生率達(dá)8.6%，多為亞臨床經(jīng)過，慢性胰腺炎為主，表現(xiàn)為上腹痛、淀粉酶增高、B超胰腺腫大或回聲改變，逆行胰管造影呈主胰管相對性狹窄影像為特征表現(xiàn)。pSS合并肝臟疾病常見有原發(fā)性膽汁淤積性肝硬化（PBC）、自身免疫性肝炎（AIH）、非酒精性脂肪肝及病毒性肝炎。

1.6 神經(jīng)系統(tǒng) pSS合并神經(jīng)系統(tǒng)病變的發(fā)病率，不同文獻(xiàn)數(shù)據(jù)差別較大。臨床表現(xiàn)多種多樣，有時可為首發(fā)癥狀。絕大部分患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀常先于pSS確診之前出現(xiàn)，呈進(jìn)行性或階梯式加重。周圍神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)均可累及，但前者較多見。pSS周圍神經(jīng)系統(tǒng)（PNS）損傷是多水平、多灶性的，表現(xiàn)為多部位多樣化，包括多發(fā)性神經(jīng)病、感覺運動神經(jīng)病、感覺性神經(jīng)病等。周圍神經(jīng)受累的臨床表現(xiàn)有下肢麻木、疼痛、末梢型感覺障礙、腱反射低下等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）可累及腦、脊髓和視神經(jīng)，其受累的發(fā)病機制可分為血管炎和多形性腦膜炎兩種截然不同的形式。pSS-CNS起病隱匿，臨床表現(xiàn)各異，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)、脊髓病變、視神經(jīng)炎等。少數(shù)文獻(xiàn)資料報道了干燥綜合征并發(fā)自主神經(jīng)病變?nèi)玳g質(zhì)性膀胱炎樣癥狀、自主性心血管異常、胃排空延遲等等[14]。

1.7 內(nèi)分泌系統(tǒng) pSS合并甲狀腺受累并不少見。15%～20%的pSS患者出現(xiàn)自身免疫性甲狀腺?。ˋITD），主要是橋本氏甲狀腺炎（HT）及毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves’病）?？梢员憩F(xiàn)為亞臨床型或臨床型甲狀腺功能低下、慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎及甲狀腺功能亢進(jìn)?？辜谞钕倏贵w包括抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）和抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）在pSS合并甲狀腺受累中起重要作用。近期國內(nèi)研究報道226例pSS中，74例（32.7%）合并甲狀腺受累，甲狀腺功能異常者占24.5%（54/220例），包括甲狀腺功能減退者42例，抗甲狀腺抗體陽性者（51.8%）[15]。

1.8 循環(huán)系統(tǒng) pSS的腺外表現(xiàn)心臟累及常常不突出，大多數(shù)患者無臨床癥狀。受累表現(xiàn)常見為少量心包積液及肺動脈高壓。超聲心動圖證實有心臟結(jié)構(gòu)的改變，包括心包積液、左心室舒張功能障礙、肺動脈高壓、心腔擴大、瓣膜返流、室間隔增厚及收縮不良。心電圖異常者占38.8%[16]，包括束支傳導(dǎo)阻滯、心肌缺血改變等。有人分析，抗Ro抗體與房室傳導(dǎo)阻滯有關(guān)，由此說明pSS的心臟病變以亞臨床表現(xiàn)為主，平均心率及血壓均有升高[17]。干燥綜合征是否可直接累及心肌和瓣膜目前尚不明確。

2 治療

目前對pSS的治療目的主要是改善癥狀、阻止疾病發(fā)展和延長患者生存期，尚無根治方法。

2.1 局部治療

2.1.1 替代治療 口干者多飲水，使用人工唾液、人工淚液以減輕口、眼干燥癥狀。如果患者每日需多次使用人工淚液或淚腺已基本無分泌功能，可考慮行淚點封閉術(shù)。

2.1.2 腺體促泌劑與針灸治療 M3受體激動劑已成為新一代腺體促泌劑，用于改善口干、眼干，其治療的有效性是建立在尚有殘存腺體功能基礎(chǔ)上，包括cevimeline和pilocarpine，兩者均能有效改善pSS患者主觀的干燥癥狀，增加唾液腺及淚腺流率。而cevimeline更優(yōu)于pilocarpine，前者對M3受體的選擇性比后者高10倍、半衰期長8倍、副作用小[18]。

2.1.3 基因治療 是針對pSS受累唾液腺及淚腺組織的特異性靶向治療，目前還處于動物實驗階段，對無系統(tǒng)受累或系統(tǒng)受累很輕，但有較嚴(yán)重的外分泌腺損害的pSS患者，局部基因治療有望成為一個更為合理的方法。

2.2 系統(tǒng)治療

2.2.1 常規(guī)藥物 有口、眼干癥狀但病情進(jìn)展慢、無系統(tǒng)性損害時，應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑（白芍總苷）[19]。糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑：pSS合并臟器受累，包括神經(jīng)系統(tǒng)病變、腎小管酸中毒、間質(zhì)性肺疾病、肝損害、血管炎、血細(xì)胞降低、肌炎及高丙種球蛋白血癥等，則根據(jù)病情輕重給藥治療。藥物劑量應(yīng)視疾病輕重不同而異，其使用原則與系統(tǒng)性紅斑狼瘡伴內(nèi)臟損害者相同。常用的免疫增強劑胸腺肽，參與機體的細(xì)胞免疫，增強免疫力。但一旦確診惡性淋巴腫瘤，包括非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病及黏膜相關(guān)性淋巴組織淋巴瘤（MALT）等，宜按腫瘤治療原則根據(jù)組織類型、部位及范圍采用化療和（或）放療治療[20]。

2.2.2 生物制劑 生物制劑用于治療自身免疫病具有良好的前景[21]。有關(guān)pSS治療的研究主要是Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗，仍需進(jìn)行大規(guī)模、隨機、對照的臨床試驗來驗證生物制劑的療效及安全性。目前用于治療pSS的生物制劑主要是針對腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和B淋巴細(xì)胞。

2.2.2.1 TNF-α拮抗劑 人鼠嵌合TNF-α單克隆抗體（infliximab）和TNF受體抗體融合蛋白（etanercept）及完全人源化的TNF-α單克隆抗體（adalimumab）。pSS患者受累外分泌腺（唾液腺、淚腺）的淋巴細(xì)胞浸潤灶中高表達(dá)TNF-α，因此TNF-α拮抗劑被嘗試用來治療該病，但臨床試驗證實兩種TNF-α拮抗劑對干燥綜合征無治療作用。

2.2.2.2 B細(xì)胞為靶向的生物制劑 抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗（rituximab）和抗CD22單克隆抗體依帕珠單抗（epratuzumab）。pSS病理上表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞高度浸潤，血中存在高水平免疫球蛋白及多種自身抗體如類風(fēng)濕因子、抗PSSA/PSSA抗體，均反映了B淋巴細(xì)胞的高度活化。因此認(rèn)為，針對B細(xì)胞的單克隆抗體是治療pSS頗具前景的藥物。多項開放性臨床研究表明，rituximab和epratuzumab能顯著改善患者的主觀癥狀，增加殘存唾液腺功能，改善腺體組織病理學(xué)，減輕炎性指標(biāo)如類風(fēng)濕因子。有關(guān)其確切療效、安全性及不良反應(yīng)有待今后多中心隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗觀察。

2.2.2.3 BAFF拮抗劑 人的抗BAFF抗體和BAFF受體抗體融合蛋白。BAFF又叫B淋巴細(xì)胞刺激因子（BLyS），是TNF超家族成員之一，在刺激B細(xì)胞活化、增殖及生存方面發(fā)揮著重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，pSS患者唾液腺中浸潤的炎性細(xì)胞及導(dǎo)管上皮細(xì)胞高表達(dá)BAFF蛋白。血清及唾液中BAFF水平升高，血清BAFF水平與持續(xù)B細(xì)胞耗竭呈負(fù)相關(guān)，反映了疾病的活動度。BAFF拮抗劑與rituximab聯(lián)合治療干燥綜合征，可使rituximab的療效增強、作用時間延長。雖然目前還沒有應(yīng)用BAFF拮抗劑治療pSS的臨床試驗，但BAFF的靶向治療被認(rèn)為是一個具有應(yīng)用前景的pSS治療方法。Hsu等[22]在一項自身免疫病的小鼠模型試驗中發(fā)現(xiàn)了一種新型BAFF拮抗劑，AMG623能減少B淋巴細(xì)胞數(shù)量和改善預(yù)后，可以作為治療B細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫病的一種潛在生物制劑。

2.2.3 自體外周血干細(xì)胞移植 目前該項技術(shù)已應(yīng)用于經(jīng)常規(guī)治療后病情不能緩解的重癥/難治性系統(tǒng)性自身免疫病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化癥、混合性結(jié)締組織病。有文獻(xiàn)報道了3例重癥pSS，其中2例伴有嚴(yán)重的間質(zhì)性肺炎，1例pSS-ILD患者在完成2次化療+粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）的外周血干細(xì)胞動員后即出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，未行預(yù)處理及干細(xì)胞回輸[23]。行大劑量化療和/（或）自體干細(xì)胞移植后2例pSS-ILD患者氣短癥狀逐漸減輕，肺功能基本恢復(fù)正常，HRCT檢查發(fā)現(xiàn)間質(zhì)性肺炎表現(xiàn)得到了逆轉(zhuǎn)。第3例患者在移植后行兩次唇腺活檢提示淋巴細(xì)胞浸潤明顯改善。近年研究發(fā)現(xiàn)，部分自身免疫病患者行CTX（2 g/m2）干細(xì)胞動員而尚未行自體外周血干細(xì)胞移植時，病情即獲得完全緩解，說明大劑量免疫抑制劑本身具有很強的治療作用，而干細(xì)胞回輸起到支持造血重建和免疫重建的作用。干細(xì)胞移植后自身免疫病仍有復(fù)發(fā)的可能，但與移植前相比復(fù)發(fā)后的病情較輕且易控制。其遠(yuǎn)期的療效及是否能大規(guī)模應(yīng)用于臨床有待更多臨床病例的積累和循證醫(yī)學(xué)的觀察。

2.2.4 免疫凈化 包括血漿置換和免疫吸附，主要用于有高球蛋白血癥、高滴度自身抗體和免疫復(fù)合物的干燥綜合征患者，可明顯改善臨床癥狀，但必須同時給予免疫抑制劑才能達(dá)到使病情長期緩解的目的。

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（收稿日期：2013-03-25） （本文編輯：郎威）