厄貝沙坦對2型糖尿病患者的腎臟保護(hù)作用

【摘要】 目的：旨在探討厄貝沙坦或氨氯地平是否能獨(dú)立于其降低體循環(huán)血壓的作用而減慢2型糖尿病患者的腎病進(jìn)展。方法：連續(xù)入選2009年1月-2011年5月在吳川市人民醫(yī)院就診的525例2型糖尿病所致腎病的高血壓患者。隨機(jī)分為接受厄貝沙坦（300 mg/d）、氨氯地平（10 mg/d）或安慰劑治療組。所有各組目標(biāo)血壓均為≤130/85 mm Hg。比較各組達(dá)到主要復(fù)合終點(diǎn)的時間及到達(dá)次要心血管復(fù)合終點(diǎn)的時間。結(jié)果：隨訪時間為平均1.6年。厄貝沙坦治療與主要復(fù)合終點(diǎn)危險(xiǎn)下降相關(guān)，厄貝沙坦組的危險(xiǎn)比安慰劑組低20%（P=0.02），比氨氯地平組低20%（P=0.006）。對于血清肌酐濃度倍增危險(xiǎn)，厄貝沙坦組比安慰劑組低33%（P=0.003），比氨氯地平組低37%（P<0.001）。厄貝沙坦治療使發(fā)生終末期腎病的相對危險(xiǎn)比其他兩組都低20%（兩組比較均P=0.07）。這些差異不能用治療獲得的血壓差異來解釋。厄貝沙坦組血清肌酐濃度增加的速度比安慰劑組慢24%（P=0.008），比氨氯地平組慢21%（P=0.02）。所有原因死亡及心血管復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：厄貝沙坦在保護(hù)2型糖尿病引起的腎病方面有效，這種保護(hù)作用與其引起的血壓下降無關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 血管緊張素受體拮抗劑； 糖尿??； 腎??； 厄貝沙坦

糖尿病是終末期腎病的最常見原因，約占病例數(shù)40%。雖然血管緊張素Ⅱ作用的抑制對1型糖尿病引起的腎病患者有良好作用[1]，但在已發(fā)表的有確切腎臟轉(zhuǎn)歸的研究中，尚無一篇闡述它對2型糖尿病患者在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、代謝特征和腎小球疾病的潛在機(jī)制方面，與1型糖尿病患者有實(shí)質(zhì)性不同[2]。本研究旨在探討厄貝沙坦或鈣通道阻滯劑氨氯地平是否能獨(dú)立于其降低體循環(huán)血壓的作用而減慢2型糖尿病患者的腎病進(jìn)展。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)入選2009年1月-2011年5月在吳川市人民醫(yī)院內(nèi)科門診就診的525例2型糖尿病所致腎病的高血壓患者。入選標(biāo)準(zhǔn)包括：年齡30～70歲，確診2型糖尿病，高血壓伴蛋白尿，其尿蛋白排出量至少在900 mg/24 h以上。血清肌酐濃度為女性1.0～3.0 mg/dl（88～265 μmol/L），男性1.2～3.0 mg/dl（106～265 μmol/L）。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：非糖尿病引起的心力衰竭、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、卒中、納入前6個月內(nèi)接受過心血管血運(yùn)重建/血管成形術(shù)、妊娠、對ARB過敏。

1.2 方法 所有患者隨機(jī)分為接受厄貝沙坦組共177例（300 mg/d），氨氯地平組共174例（10 mg/d）和安慰劑治療組共174例。三組患者的基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的特征都相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在所有各組，目標(biāo)血壓均為≤130/85 mm Hg。所有患者的降壓目標(biāo)都相同（收縮壓≤135 mm Hg以及舒張壓≤85 mm Hg）。每個季度監(jiān)測1次血清肌酐和血鉀濃度、24 h尿蛋白排出量。主要終點(diǎn)是由基線血清肌酐濃度倍增出現(xiàn)終末期腎病[指征為開始血液透析、腎移植或血清肌酐濃度至少在6.0 mg/dl（530 μmol/L）以上]或所有原因死亡組成的復(fù)終點(diǎn)。次要的心血管終點(diǎn)是由心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、引起住院的心力衰竭。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)使用SPSS 13.0，對于三個治療組之間的非時間依賴性基線值和轉(zhuǎn)歸的比較，計(jì)數(shù)資料用 字2檢驗(yàn)、連續(xù)資料用方差分析。到達(dá)主要終點(diǎn)及其組成的間用生存曲線和對數(shù)秩檢驗(yàn)進(jìn)行比較。所有分析都基于意向治療原則。對次要的心血管終點(diǎn)的生存曲線比較采用Brcslow-Gehan檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

整個研究期間，三組中達(dá)到目標(biāo)血壓患者的比例都不斷增加，而平均血壓都不斷下降，基線后各次隨訪時的平均血壓為厄貝沙坦組140/77 mg，氨氯地平組141/80 mm Hg，安慰劑組144/80 mm Hg，安慰劑組的平均動脈壓顯著高于兩個藥物治療組（高出3.3 mm Hg，P=0.001），而在兩個藥物治療組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用于控制血壓的各種非研究藥物主要有利尿劑和β受體阻滯劑。

厄貝沙坦組患者達(dá)到主要終點(diǎn)的為校正相對危險(xiǎn)比安慰劑組低20%（P=0.02）、比氨氯低平組低23%（P=0.006）。在安慰劑組與氨氯地平組之間，達(dá)到主要終點(diǎn)的相對危險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對于血清肌酐濃度倍增的未校正相對危險(xiǎn)，厄貝沙坦治療組患者比安慰劑組低33%（P=0.003）比氨氯地平治療的患者低37%（P<0.05），對于終末期腎病未校正相對危險(xiǎn)，厄貝沙坦組比氨氯地平組或安慰劑組均低23%（P=0.07）。對于血清肌酐濃度倍增或終末期腎病的相對危險(xiǎn)，安慰劑組與氨氯地平組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

兩治療組次要的心血管轉(zhuǎn)歸差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對于需要住院的充血性心力衰竭的發(fā)生率，厄貝沙坦組比安慰劑的患者低23%。對于非致死性心肌梗死發(fā)生率，氨氯地平治療組比安慰劑組低41%。三組患者的基線血清肌酐濃度、肌酐清除率和尿蛋白及白蛋白排出水平都相似。對于血清肌酐濃度的增加速度，厄貝沙坦組比安慰劑組慢24%（P=0.008），比氨氯地平組慢21%（P=0.02）。安慰劑組與氨氯地平組的血清肌酐斜率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血清肌酐濃度變化率絕對值的平均值為：厄貝沙坦組（0.45±0.04）mg/l年，氨氯地平組（0.57±0.04）mg/l年和安慰劑組（0.59±0.04）mg/l年。

厄貝沙坦組蛋白尿減少平均為33%[蛋白濃度降低平均達(dá)（-1.1±1.7）g/24 h，相比之下，氨氯地平組為6%[（-0.1±2.9）g/24 h]，安慰劑組為10%[（-0.3±4.3）g/24 h]。這種減少程度在整個隨訪期間始終保持。需要停用研究藥物的高血鉀發(fā)生情況為，在厄貝沙坦組有11例（6.3%），相比之下，氨氯地平組有3例（1.7%），安慰劑組有2例（1.1%）（P=0.01）。

3 討論

與氨氯地平、安慰劑和降壓藥物相比，厄貝沙坦治療與較好的腎臟轉(zhuǎn)歸相關(guān)。腎病進(jìn)展速度變慢反映在血清肌酐濃度倍增的時間顯著延長，血清肌酐濃度倍增這項(xiàng)指標(biāo)大致相當(dāng)腎小球?yàn)V率的減半[1]。血清肌酐濃度增加的平均速度和肌酐清除率減低的平均速度在整個厄貝沙坦組都顯著減緩。氨氯地平組患者的腎臟轉(zhuǎn)歸比厄貝沙坦組差，盡管在氨氯地平組也有相等的血壓控制程度。當(dāng)對厄貝沙坦組與安慰劑組之間的血壓控制差值進(jìn)行校正后，厄貝沙坦治療對腎臟有利的估計(jì)程度并未顯著下降。厄貝沙坦對2型糖尿病引起的腎病患者有腎臟保護(hù)作用，這種作用與ACE抑制劑卡托普利在1型糖尿病所致腎病的患者中的作用類似[1]。

ARB所提供的腎臟保護(hù)作用只源自其對血管緊張素活性的限制。ACE抑制劑可能特異性較低并且抑制不太完全。ACE負(fù)責(zé)血管緊張素Ⅰ向血管緊張素Ⅱ的轉(zhuǎn)換，以及對緩激肽的催化降解[3]。ACE抑制劑主要通過削弱血管緊張素Ⅱ的作用來改變腎臟的血流動力學(xué)[4-6]。因此，不管是在1型糖尿病引起的腎病中，通過ACE抑制所證實(shí)的腎臟保護(hù)作用，還是在2型糖尿病引起的腎病中，通過ARB所證實(shí)的腎臟保護(hù)作用，其重要的藥理作用似乎都是限制腎臟內(nèi)的血管緊張素活性。阻滯血管緊張素Ⅱ作用的藥物的腎臟保護(hù)機(jī)制可能很復(fù)雜，涉及方面有低腎小球內(nèi)壓力的血流動力學(xué)因素[7]、減少蛋白尿的有益作用[8]，膠原形成的減少[9]，這幾方面可能都與減少血管緊張素Ⅱ?qū)D(zhuǎn)化生長因子β的刺激有關(guān)[10]。

ACEI和ARB在治療2型糖尿病所致腎病患者中的作用是否相等暫不明確，但是，ACEI和ARB是顯然不同的兩類藥物，不能等同視之。ACE抑制對腎臟血流動力學(xué)的作用可能因血管緊張素Ⅱ的非ACE依賴生成而受限制，這種情況已在高血糖狀態(tài)患者中得到證實(shí)[6]。

本研究中，厄貝沙坦組比安慰劑組有較低的所有原因死亡率和次要心血管終點(diǎn)發(fā)生率。厄貝沙坦在患2型糖尿病及明顯腎病的患者中有腎臟保護(hù)作用，并且能顯著減緩腎小球病變的進(jìn)展。

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（收稿日期：2013-03-08） （本文編輯：郎威）