激活咪唑啉I2受體產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)

【中圖分類號】 R34 【文獻標識碼】 A

咪唑啉受體最早是在80年代中期，由Bonsquet和他的研究小組發(fā)現(xiàn)。根據(jù)其與不同的配體結(jié)合力的不同，分為I1和I2兩個亞型。能與氨基可樂定（paraaminoclonidine） 特異性結(jié)合的命名為咪唑啉I1 受體，與咪唑克生（idazoxan） 特異性結(jié)合的命名為咪唑啉I2 受體。目前主要的研究集中在I1受體，關(guān)于此受體的研究已有很多報到，本文不再贅述。I2受體分布非常廣泛，全身許多臟器包括細胞組織都有分布，其中腦、腎及肝內(nèi)該受體分布最多，橫紋肌、平滑肌、脾和心臟等組織分布也不少，后者只比前者低7%～25%尤其腦組織中分布密度最高，其主要存在于大腦皮質(zhì)的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞中[1] 。

咪唑啉I2是新近發(fā)現(xiàn)的一種受體，關(guān)于該受體的研究還處于起步階段，本文將就激動這一受體的產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)做一綜述。

1 神經(jīng)元保護作用

有研究證實I2受體激活后能夠影響有關(guān)離子通道開放、同時能夠增加Ca 2+釋放從而對抗以上細胞凋亡因素，起到神經(jīng)保護作用。而Reis[2]等通過制造鼠中腦動脈閉塞而引起局部缺血梗死，分別給予咪唑克生和利美尼定，發(fā)現(xiàn)梗死面積分別減少了22%和33%，更證實了I2受體被咪唑克生等激動劑激活后能延緩或者減少神經(jīng)細胞死亡；而使用I2受體選擇性拮抗劑SKF-86466后神經(jīng)保護作用就消失了。這有利的表明了I2受體參與神經(jīng)元保護作用。

2 咪唑啉I2受體調(diào)節(jié)痛覺的作用

動物實驗中用高嶺土或角叉菜給大鼠制成急性關(guān)節(jié)炎模型，再給予人工合成的I2受體合成藥RS45041，能夠使大鼠的縮足反應(yīng)明顯減弱，這表明咪唑啉激動劑對與痛覺過敏有一定的治療作用。另有研究發(fā)現(xiàn)咪唑啉I2受體激動劑在動物實驗中對小鼠具有鎮(zhèn)痛作用。通過給實驗小鼠脊髓注射人工合成的I2受體的激動劑BU-224能降低背角神經(jīng)元的反應(yīng)，對C類神經(jīng)纖維產(chǎn)生抑制作用，此實驗結(jié)果雖然可能有α2受體的作用；但咪唑啉I2受體通過中樞參與調(diào)節(jié)痛覺的作用是也是肯定的[3]。

人工合成化合物2-BFI和LSL60101等咪唑啉I2受體激動劑均能增強嗎啡（morphine）鎮(zhèn)痛的作用。咪唑克生能競爭性抑制上述化合物的作用，表明此類化合物增強嗎啡鎮(zhèn)痛與激活咪唑啉I2受體有關(guān)。有研究者將嗎啡持續(xù)給予大鼠，然后免疫標記前腦的神經(jīng)絲蛋白，發(fā)現(xiàn)含量減少約49%，表明嗎啡能誘導(dǎo)神經(jīng)元損傷。然后再給予上述合成的I2受體激動劑，發(fā)現(xiàn)經(jīng)嗎啡誘導(dǎo)的神經(jīng)絲蛋白含量并沒有下降，這充分的證明了咪唑啉I2受體與此類藥物的抗嗎啡耐受及神經(jīng)元保護功能有關(guān)。

吸毒成癮難以戒斷并且復(fù)吸率高已成為全球難以攻克的難題，相當長的一段時間國內(nèi)外關(guān)于此課題的研究主要還是局限于阿片受體作用系統(tǒng)本身。近二十年隨著對阿片系統(tǒng)認識的加深，發(fā)現(xiàn)了一些非阿片系統(tǒng)的遞質(zhì)或受體能夠調(diào)節(jié)阿片系統(tǒng)的功能，咪唑啉I2受體以及有關(guān)的內(nèi)源性遞—質(zhì)胍丁胺就是目前比較熱門與阿片類作用非常密切的一類新系統(tǒng)。已有研究證實咪唑啉受體的內(nèi)源性配體胍—丁胺具有不同程度的鎮(zhèn)痛作用，并且能協(xié)同嗎啡的鎮(zhèn)痛作用并降低對嗎啡的耐受和依賴[4]。結(jié)合這些研究，我們認為咪唑啉I2受體和阿片受體間存在著某些聯(lián)系，而且激活咪唑啉I2受體除了本身產(chǎn)生能產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、同時還能增強嗎啡的鎮(zhèn)痛、對抗嗎啡耐受及依賴等作用。

3 咪唑啉I2受體的其它生物學(xué)作用

已有研究證實I2受體合成藥2-BFI能抑制大鼠紋狀體內(nèi)多巴胺（DA）合成。Jonas[5]等人在實驗中觀察到胰腺組織中咪唑啉I2受體激活后引起胰島素的分泌增加。另用免疫組化的方法證實血管平滑肌細胞及血管內(nèi)皮細胞均表達咪唑啉I2受體蛋白和胍丁胺。在這些細胞上，咪唑啉I2受體能和多種I2受體化合物及胍丁胺結(jié)合，能顯著抑制血管平滑肌細胞增殖。另有新的研究發(fā)現(xiàn)，給予咪唑克生的大鼠攝食量明顯高于對照組，具體機制未明，說明咪唑啉受體與食欲也有一定的關(guān)系[6]。周靖[7]和他的研究小組利用另一種I2受體合成藥BU-224對小鼠進行實驗，證實了其能與中樞內(nèi)的咪唑啉I2受體結(jié)合，能夠引發(fā)或者加重癲癇發(fā)作。說明其對神經(jīng)遞質(zhì)在腦內(nèi)的作用也有一定的影響。

綜上，通過激活咪唑啉I2受體可以起到保護神經(jīng)元的作用，此外還可以調(diào)節(jié)痛覺和食欲；對胰島素以及中樞內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)釋放等都有不同程度作用。

參考文獻

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[7] 周靖.咪唑啉I2受體激動劑BU-224對小鼠的致癇作用研究[J] . 北方藥學(xué)，2012，9（1）：46-47.