消滅瘧疾，新疫苗帶來(lái)曙光

世界衛(wèi)生組織（WHO）估計(jì)，現(xiàn)今全球約有一半人口面臨瘧疾風(fēng)險(xiǎn)，約有2.19億人患瘧疾，每年死于瘧疾的人有100萬(wàn)，其中大多數(shù)是非洲兒童。人類抗御瘧疾有多種方法，一是接種疫苗，二是滅蚊，三是藥物治療。

1980年，世界衛(wèi)生組織宣布消滅天花。鑒于戰(zhàn)勝天花的主要手段是接種疫苗，因此，世界衛(wèi)生組織也把戰(zhàn)勝瘧疾的方式鎖定在接種疫苗上，為此提出了消滅瘧疾的第一階段任務(wù)，希望在2025年開(kāi)發(fā)出免疫效果可達(dá)到80%左右的瘧疾疫苗。

新疫苗表現(xiàn)驚艷

2013年8月8日美國(guó)《科學(xué)》雜志在線發(fā)表了羅伯特·塞德和史蒂芬·霍夫曼等人的文章。他們采用美國(guó)Sanaria公司（總部在馬里蘭州羅克維爾）研發(fā)的惡性瘧原蟲(chóng)子孢子疫苗進(jìn)行的第一階段臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，這一疫苗的免疫效果幾乎達(dá)到百分之百。

有50多名非洲成年人參加了霍夫曼等人進(jìn)行的試驗(yàn)，受試者在為期一年的過(guò)程中通過(guò)靜脈注射了由完整的惡性瘧原蟲(chóng)子孢子制備的疫苗。一些受試者接受了4個(gè)劑量的惡性瘧原蟲(chóng)子孢子疫苗，另一些受試者接受了5個(gè)劑量的惡性瘧原蟲(chóng)子孢子疫苗。結(jié)果顯示，在前一組人群中僅1/3的人染上了瘧疾，在后一組人群中沒(méi)有一人患瘧疾。后一組的結(jié)果證明該種新疫苗的免疫效果達(dá)到了百分之百。

試驗(yàn)使用的是瘧原蟲(chóng)子孢子活性減弱的疫苗，需要多次接種才能達(dá)到免疫效果。研究表明，受試者接受的疫苗劑量越多，其血液中的子孢子特異性抗體也越多。受試者體內(nèi)的免疫T細(xì)胞也會(huì)以一種劑量依賴性的方式對(duì)該疫苗的活性減弱的子孢子做出反應(yīng)，同時(shí)受試者對(duì)疫苗沒(méi)有產(chǎn)生什么嚴(yán)重副作用。

對(duì)于惡性瘧原蟲(chóng)子孢子疫苗的這次臨床試驗(yàn)結(jié)果，一些專業(yè)人員給予了高度評(píng)價(jià)。美國(guó)國(guó)家過(guò)敏癥和傳染病研究所的安東尼·法烏希認(rèn)為，“這一結(jié)果非常有意義，因?yàn)樗谝淮蜗蛉藗冋故玖烁叻烙揭呙绲母拍?。”現(xiàn)在，惡性瘧原蟲(chóng)子孢子疫苗的出現(xiàn)不僅有可能實(shí)現(xiàn)世界衛(wèi)生組織提出的抗御瘧疾的最初目標(biāo)，而且最終也有可能徹底消滅瘧疾。

追溯人類與瘧疾的抗?fàn)幨肪涂梢灾?，疫苗是目前最有價(jià)值的抗御瘧疾和其他疾病的武器，原因在于蚊子是疾病的理想傳播媒介，它們能把病原體直接注入人的血液，因而不僅能傳播瘧疾，還能傳播登革熱、乙型腦炎和西尼羅河熱等疾病，當(dāng)然蚊子傳播的疾病中對(duì)人類威脅最大的是瘧疾。

不過(guò)，研究人員在研發(fā)和試驗(yàn)惡性瘧原蟲(chóng)子孢子疫苗過(guò)程中也遇到了各種麻煩和難題，例如，如何研發(fā)具有極高效果的疫苗，以及研發(fā)出疫苗后如何以簡(jiǎn)易方便的手段把疫苗接種到人體內(nèi)。

研發(fā)的思路和歷程

研發(fā)抗御瘧疾高效疫苗的思路產(chǎn)生于20世紀(jì)70年代。當(dāng)時(shí)以及后來(lái)有很多疫苗的研發(fā)是僅僅利用少量惡性瘧原蟲(chóng)的蛋白質(zhì)來(lái)制備疫苗，惡性瘧原蟲(chóng)的少量蛋白質(zhì)具有免疫原性，可以用來(lái)刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，但是這樣的疫苗效率不高，而且不穩(wěn)定。因?yàn)?，瘧原蟲(chóng)也像艾滋病病毒一樣具有多變性，能逃避人體免疫系統(tǒng)的識(shí)別和攻擊。

美國(guó)和英國(guó)等國(guó)家的研究人員對(duì)惡性瘧原蟲(chóng)的基因組進(jìn)行測(cè)序花費(fèi)了6年的時(shí)間，因?yàn)閻盒辕懺x(chóng)基因組中80%的序列只由兩種堿基構(gòu)成，這就使得瘧原蟲(chóng)的DNA難以分離和測(cè)序。現(xiàn)在研究人員終于發(fā)現(xiàn)，惡性瘧原蟲(chóng)基因組包括大約2400萬(wàn)個(gè)堿基對(duì)，這些堿基對(duì)分布于14條染色體上，大約形成了5300個(gè)功能基因。研究人員在對(duì)瘧原蟲(chóng)基因組的分析中發(fā)現(xiàn)了瘧原蟲(chóng)為何能逃避人體免疫系統(tǒng)清除的初步原因。

瘧原蟲(chóng)有大約200種編碼蛋白質(zhì)的基因，正是這些蛋白質(zhì)參與了免疫逃避。以前的研究顯示，瘧原蟲(chóng)在紅細(xì)胞中發(fā)育的生活史階段至少產(chǎn)生了兩類暴露于紅細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)。但在某種復(fù)雜的掩護(hù)機(jī)制之下，瘧原蟲(chóng)通過(guò)在細(xì)胞表面表達(dá)不同的蛋白質(zhì)來(lái)混淆免疫反應(yīng)，從而逃避被感染者（宿主）的免疫系統(tǒng)清除。

同時(shí)，編碼逃避作用蛋白的多數(shù)基因位于瘧原蟲(chóng)染色體的末端，這一位置使瘧原蟲(chóng)在蚊子攜帶其進(jìn)行繁殖的階段易于通過(guò)改變編碼基因而改變這些蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。但是，要逐一弄清并防止這些瘧原蟲(chóng)基因編碼的蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和容易發(fā)生變化的原因也相當(dāng)復(fù)雜，針對(duì)這些具有逃避作用的易變蛋白來(lái)研制疫苗更是難上加難，甚至得不償失。

所以，Sanaria公司的史蒂芬·霍夫曼等人設(shè)想用整個(gè)惡性瘧原蟲(chóng)的子孢子來(lái)制備疫苗。子孢子是惡性瘧原蟲(chóng)生命周期的第一個(gè)階段，也就是把整個(gè)子孢子即惡性瘧原蟲(chóng)當(dāng)做免疫原。這樣，無(wú)論子孢子上的蛋白如何多變，作為子孢子這個(gè)整體，卻是萬(wàn)變不離其宗，只要以子孢子為免疫原制備疫苗以刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)，后者就可以識(shí)別整個(gè)瘧原蟲(chóng)，從而攻擊和清除瘧原蟲(chóng)。

但是，要用人工獲得惡性瘧原蟲(chóng)的整個(gè)子孢子相當(dāng)困難，在自然狀態(tài)下一般是由攜帶了子孢子的蚊子叮咬人后讓人感染子孢子而染病，人在痊愈后可以獲得免疫力。所以，讓蚊子叮咬是一種自然免疫，但是會(huì)讓很多人染病并死亡。因此，關(guān)鍵是要提取蚊子體內(nèi)的惡性瘧原蟲(chóng)子孢子來(lái)制備疫苗，讓人產(chǎn)生免疫力，從而避免患瘧疾。

于是，研發(fā)瘧疾疫苗從飼喂蚊子開(kāi)始。霍夫曼等人開(kāi)展了在無(wú)菌條件下大規(guī)模飼養(yǎng)蚊子的工作。在喂食蚊子時(shí)，對(duì)蚊子喂食感染了瘧疾的血液，讓蚊子感染惡性瘧原蟲(chóng)。此后，又對(duì)蚊子進(jìn)行輻射，削弱其體內(nèi)惡性瘧原蟲(chóng)的致病能力。雖然這樣的蚊子能叮咬人并致人染上瘧原蟲(chóng)，但此時(shí)的瘧原蟲(chóng)已經(jīng)不能讓人患瘧疾了。

隨后，研究人員又進(jìn)行了更為細(xì)致和繁瑣的工作，從感染惡性瘧原蟲(chóng)的蚊子唾液腺中收集惡性瘧原蟲(chóng)的子孢子，收集的數(shù)量達(dá)數(shù)十億。最后將收集到的子孢子純化和凍存，再在后續(xù)的研究中用完整的子孢子制備疫苗。收集子孢子的工作不僅繁瑣，而且標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，因?yàn)橐_(dá)到制備疫苗的標(biāo)準(zhǔn)，又要具備安全性。這項(xiàng)工作曾被視為是不可能的，但通過(guò)研究人員的努力工作，最終做到了。

正式應(yīng)用還需要時(shí)間

在研發(fā)出惡性瘧原蟲(chóng)子孢子疫苗后，最初的試驗(yàn)令人沮喪，因?yàn)檫M(jìn)行皮下注射的結(jié)果并不理想。2011年的一次皮下注射惡性瘧原蟲(chóng)子孢子疫苗的結(jié)果顯示，80名受試者中，只有2人獲得了免疫力。這讓研究人員意識(shí)到，如果改變接種方式，如通過(guò)靜脈注射，或許可能讓機(jī)體免疫系統(tǒng)受到有效刺激而產(chǎn)生免疫反應(yīng)。于是，在后來(lái)的試驗(yàn)中便對(duì)成人進(jìn)行靜脈注射，50多名受試者百分之百獲得了免疫力。

不過(guò)，靜脈注射疫苗對(duì)成人容易，對(duì)嬰兒或者兒童注射疫苗卻非常困難，因?yàn)樗麄兊撵o脈很細(xì)很小，難以找到，更難穿刺進(jìn)行注射，所以有研究人員認(rèn)為對(duì)兒童進(jìn)行靜脈注射疫苗幾乎是不可能的。不過(guò)，瘧疾疫苗的最大受益者是兒童，因?yàn)榀懠仓饕：和?，而且兒童染病后容易?dǎo)致后遺癥。世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全球每年至少有80萬(wàn)兒童因感染惡性瘧死亡。在重癥惡性瘧中，腦型瘧致死率最高。盡管幸存的腦型瘧兒童有10%，但他們也會(huì)出現(xiàn)不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀，如偏癱和失語(yǔ)。

此外，感染瘧原蟲(chóng)后會(huì)對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生破壞，因此居住在瘧疾流行區(qū)的人更容易感染其他的病原體，從而引發(fā)其他疾病，最常見(jiàn)的是瘧疾和結(jié)核桿菌、瘧疾和艾滋病病毒的混合感染。因而預(yù)防瘧疾的重點(diǎn)還是兒童。

在針對(duì)兒童的大規(guī)模的疫苗接種過(guò)程中，要在短時(shí)間內(nèi)接種成百上千的人，口服和鼻腔內(nèi)給予疫苗是最簡(jiǎn)便實(shí)用的方式，其次是皮下注射，靜脈注射則是最困難的。但是，由于目前研制的惡性瘧原蟲(chóng)子孢子疫苗只有靜脈注射才能達(dá)到最好的免疫效果，所以要對(duì)接種方式進(jìn)行改進(jìn)。Sanaria公司表示，他們已經(jīng)在研發(fā)一種針對(duì)兒童靜脈注射的微型注射器，以便快速有效地注射疫苗。

此外，大規(guī)模接種惡性瘧原蟲(chóng)子孢子疫苗還存在另一個(gè)障礙，即疫苗必須冷凍存放在液氮的汽化狀態(tài)下，如果要長(zhǎng)途運(yùn)輸疫苗，需要專門(mén)的冷凍裝置。不過(guò)，霍夫曼認(rèn)為，疫苗可以存放在用以存儲(chǔ)和運(yùn)輸獸用疫苗和冷凍精液的設(shè)施中，通過(guò)飛機(jī)運(yùn)輸，可以讓遠(yuǎn)在數(shù)千千米之外的非洲兒童接種。

即便如此，研究人員也表示，新疫苗的使用可能需要4年時(shí)間。因?yàn)?，還需要對(duì)疫苗進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)，尤其是要在瘧疾猖獗的地區(qū)進(jìn)行試驗(yàn)，才能進(jìn)一步確認(rèn)新疫苗的真正效果，以及新疫苗是否能夠抵御不同變種的瘧原蟲(chóng)，并觀察疫苗在兒童、青少年和成人等不同年齡段人群中是如何發(fā)揮作用的。

抗御瘧疾的其他方法

由于傳播瘧疾的主要是按蚊，在非洲和亞洲（包括中國(guó)南方）的一些地方人們目前主要還是使用用殺蟲(chóng)劑處理過(guò)的蚊帳，以及在室內(nèi)噴灑殺蟲(chóng)劑，主要是擬除蟲(chóng)菊酯，同時(shí)還使用爭(zhēng)議極大的雙對(duì)氯苯基三氯乙烷（DDT）來(lái)殺滅蚊子。

1962年，美國(guó)的蕾切爾·卡遜在其著作《寂靜的春天》中描述，DDT進(jìn)入食物鏈，導(dǎo)致一些食肉和食魚(yú)的鳥(niǎo)接近滅絕，以致后來(lái)人類社會(huì)全面封殺DDT?，F(xiàn)在，由于DDT有殺蚊作用而重新出山，雖然DDT和擬除蟲(chóng)菊酯能有效抑制蚊子并降低瘧疾的發(fā)病率和死亡率，但其最大的副作用是催生蚊子和瘧原蟲(chóng)的耐藥性。

最近，美國(guó)哈佛大學(xué)研究人員分析了來(lái)自亞洲、非洲以及南美洲的57個(gè)已具有耐藥性的惡性瘧原蟲(chóng)的脫氧核糖核酸（DNA），篩查了1.7萬(wàn)多個(gè)基因變異，并測(cè)試了這些瘧原蟲(chóng)對(duì)13種瘧疾藥物的反應(yīng)，最終確認(rèn)了11個(gè)基因變異與瘧原蟲(chóng)的耐藥性有關(guān)，而瘧原蟲(chóng)的耐藥性又與使用殺蟲(chóng)劑有關(guān)。這無(wú)疑為今后的預(yù)防和治療瘧疾制造了障礙，當(dāng)然，也讓環(huán)境和生態(tài)面臨危機(jī)。

另一方面，消滅蚊子或抑制蚊子傳播疾病的能力也成為人們抗御瘧疾的一個(gè)選項(xiàng)。但是，蚊子的流動(dòng)性和機(jī)動(dòng)性都很強(qiáng)，而且繁殖迅速，控制蚊子很困難。即便如此，在控制蚊子方面也有一些實(shí)用的做法，其中的首選就是躲避和毒殺蚊子。例如，用轉(zhuǎn)基因的方法讓蚊子喪失繁殖力，或者以蟲(chóng)治蟲(chóng)，即用某種細(xì)菌感染蚊子，讓其失去繁殖力，或者殺死蚊子體內(nèi)的惡性瘧原蟲(chóng)的子孢子，使其無(wú)法傳播瘧疾。

一類稱為沃爾巴克氏體的細(xì)菌現(xiàn)在成為研究人員關(guān)注和研究的對(duì)象。沃爾巴克氏體是一種常見(jiàn)于昆蟲(chóng)（包括許多種類蚊子）體內(nèi)的寄生細(xì)菌，攜帶它的雌性蚊子與雄性蚊子交配能成功繁殖，并將細(xì)菌傳給后代，而不攜帶這種細(xì)菌的雌性蚊子與帶菌的雄性蚊子交配生育的后代不能存活。因此，可以讓雄性蚊子感染沃爾巴克氏體來(lái)控制蚊子。

不久前，在美國(guó)密歇根州立大學(xué)工作的奚志勇等人在英國(guó)《自然》雜志上發(fā)表文章稱，他們借助胚胎顯微注射技術(shù)使斯氏按蚊穩(wěn)定感染了沃爾巴克氏體，并傳播了至少34代，試驗(yàn)所用的蚊子群體完全被感染。但是，沃爾巴克氏體并不能完全阻斷瘧原蟲(chóng)在蚊子體內(nèi)的生命周期。攜帶瘧原蟲(chóng)的蚊子仍能傳播瘧疾，不過(guò)效率大為降低。同時(shí)，感染沃爾巴克氏體的蚊子在野外環(huán)境中如果不能產(chǎn)生足夠多的后代，它們就無(wú)法與野生蚊子種群競(jìng)爭(zhēng)，起不到防控效果。

所以，這種抗御瘧疾的方式還需要進(jìn)一步評(píng)估。

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