細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)是如何輸送的？

斯德哥爾摩時(shí)間10月7日11時(shí)30分，瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院宣布，將2013年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予美國耶魯大學(xué)教授詹姆斯-E·羅斯曼、美國加州大學(xué)伯克利分校教授蘭迪-W·謝克曼和德國生物化學(xué)家托馬斯-C·蘇德霍夫，因?yàn)樗麄儼l(fā)現(xiàn)了細(xì)胞內(nèi)囊泡運(yùn)輸調(diào)控機(jī)制，也即發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞內(nèi)主要運(yùn)輸系統(tǒng)的機(jī)理。

細(xì)胞內(nèi)的物流

人體內(nèi)有無數(shù)各種各樣的細(xì)胞，盡管它們非常微小，卻如同人類社會(huì)生活中的無數(shù)個(gè)企業(yè)或組織，會(huì)生產(chǎn)很多物質(zhì)和產(chǎn)品，例如糧食加工廠生產(chǎn)的糧食。但糧食要運(yùn)送到每個(gè)單位和家庭，則需要物流的配送。生物體的細(xì)胞也是如此，細(xì)胞可以生產(chǎn)很多蛋白質(zhì)和化學(xué)物質(zhì)（神經(jīng)遞質(zhì)），并且要把它們輸送到生物體所需要的地方。例如，胰島細(xì)胞生產(chǎn)胰島素，但是，需要把胰島素運(yùn)送并釋放到血液中。因此，細(xì)胞中也存在頻繁而巨大的物流現(xiàn)象。

現(xiàn)代物流是指，物品從供應(yīng)地向接受地的實(shí)體流動(dòng)過程中，根據(jù)實(shí)際需要，將運(yùn)輸、儲(chǔ)存、裝卸、搬運(yùn)、包裝、流通加工、配送、信息處理等功能有機(jī)結(jié)合起來，從而滿足用戶的要求。細(xì)胞內(nèi)生產(chǎn)和加工物質(zhì)后配送到機(jī)體所需要的地方的過程也大致能滿足現(xiàn)代物流的這些條件，因此可以稱為細(xì)胞內(nèi)的物流。

而且，細(xì)胞內(nèi)的物流甚至比現(xiàn)實(shí)生活中的物流更為復(fù)雜、精準(zhǔn)并且具有自我調(diào)控的能力，因?yàn)榧?xì)胞產(chǎn)生的分子，如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子和酶等物質(zhì)有的要被運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞內(nèi)的其他地方，有的則要被轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞。這就要求細(xì)胞生產(chǎn)的所有物質(zhì)都要在正確的時(shí)刻被轉(zhuǎn)運(yùn)到正確的地點(diǎn)。

三位科學(xué)家都發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)不是散裝運(yùn)輸?shù)模且饋?，正如人們郵寄包裹時(shí)需要打包一樣。細(xì)胞生產(chǎn)的所有物質(zhì)都是以小包，即細(xì)胞囊泡的形式傳輸?shù)摹?/p>

囊泡是由膜包裹的微型小泡，能夠帶著細(xì)胞生產(chǎn)的貨物穿梭于細(xì)胞器之間，也能夠與細(xì)胞膜融合，將貨物釋放到細(xì)胞外部。囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)對于神經(jīng)激活過程中神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、代謝調(diào)節(jié)過程中激素的釋放等都非常重要。如果沒有囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，或該系統(tǒng)受到干擾，就不僅不能維持生物體正常的生理機(jī)能，而且對生物體有害，如導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病和糖尿病等病癥。

但是，三位科學(xué)家的貢獻(xiàn)各有不同。詹姆斯·羅斯曼闡明了囊泡與目標(biāo)進(jìn)行融合，使物質(zhì)分子得以轉(zhuǎn)運(yùn)的蛋白質(zhì)機(jī)制；蘭迪·謝克曼則發(fā)現(xiàn)了一系列囊泡運(yùn)輸所需要的基因；托馬斯·蘇德霍夫揭示了指導(dǎo)囊泡精確釋放物質(zhì)的信號(hào)機(jī)制。因此，三位科學(xué)家分享了2013年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。今年的獎(jiǎng)金仍像去年一樣縮水，為800萬瑞典克朗（約合120萬美元），由三位科學(xué)家平分。而2011年的諾貝爾獎(jiǎng)獎(jiǎng)金為1000萬瑞典克朗。

不同的發(fā)現(xiàn)過程

細(xì)胞內(nèi)會(huì)生產(chǎn)各類物質(zhì)，為了確保正確的貨物在合適的時(shí)間被運(yùn)送到正確的目的地，需要?jiǎng)佑枚鄠€(gè)系統(tǒng)。最早對這一系統(tǒng)感興趣并揭示其中某種規(guī)律的是蘭迪·謝克曼。他在20世紀(jì)70年代就決定利用酵母作為模式生物，研究細(xì)胞內(nèi)囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的根本動(dòng)力，即基因是如何調(diào)控囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的。

酵母是一種用途最廣但也最不起眼的微生物。由于酵母菌的研究成果并不保證能應(yīng)用于人類身上，謝克曼當(dāng)年的首個(gè)研究資助申請被駁回。但是，他堅(jiān)持研究了下去，才有了今天的成就。

通過基因篩選，謝克曼發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制有缺陷的酵母細(xì)胞，在這種酵母中產(chǎn)生的細(xì)胞物質(zhì)在轉(zhuǎn)運(yùn)中會(huì)受到堵塞，就像公路上的公交車擁堵一樣，表現(xiàn)為一些細(xì)胞囊泡堆積在細(xì)胞的某些部位。原因在于，某些基因?qū)е铝思?xì)胞囊泡的轉(zhuǎn)運(yùn)不良和擁堵。但是，這些基因是什么，則需要發(fā)現(xiàn)和鑒別。謝克曼一直致力于發(fā)現(xiàn)與囊泡堵塞相關(guān)的突變基因。通過長期研究，謝克曼鑒定了能控制囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)不同方面的三類基因。在1990年5月的《細(xì)胞》雜志上，謝克曼發(fā)表的一篇論文解釋了在一大類分泌基因中的三個(gè)基因（sec12， sec13， sec16）變異會(huì)造成細(xì)胞囊泡的擁堵。這就能比較充分地解釋細(xì)胞囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的嚴(yán)格調(diào)控機(jī)制。

詹姆斯·羅斯曼的成就是發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞囊泡如何在正確的地點(diǎn)進(jìn)行釋放，正如現(xiàn)實(shí)生活中的物流，貨物到了一個(gè)正確的目的地需要卸貨一樣。

羅斯曼的研究并非一朝一夕完成，而是經(jīng)過了長年累月的努力。20世紀(jì)80年代和90年代，羅斯曼利用哺乳動(dòng)物細(xì)胞研究囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。在1984年12月的《細(xì)胞》雜志上，羅斯曼等人發(fā)表了一篇文章，描述了一個(gè)蛋白復(fù)合物可以使囊泡融合到相對應(yīng)的內(nèi)膜系統(tǒng)或者細(xì)胞膜中。囊泡上的蛋白會(huì)與內(nèi)膜的特異補(bǔ)體蛋白相互結(jié)合，在融合過程中，囊泡和目標(biāo)膜上的蛋白以類似拉鏈的方式結(jié)合，這樣就可以使囊泡中被運(yùn)輸?shù)奈镔|(zhì)（分子）到達(dá)正確的位置。

后來更多的研究還發(fā)現(xiàn)，這樣的蛋白復(fù)合物有很多，其作用也是為了確保貨物被交付到準(zhǔn)確的位置后才能卸貨，所以囊泡只能與目標(biāo)膜以特異性的方式進(jìn)行結(jié)合。囊泡結(jié)合細(xì)胞外膜釋放細(xì)胞貨物的原理與在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)的原理是相同的。而且，謝克曼發(fā)現(xiàn)的那些酵母基因中，有一部分基因的蛋白產(chǎn)物是與羅斯曼在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的蛋白相對應(yīng)的，這也揭示了細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)有著古老的演化起源。

蘇德霍夫的獲獎(jiǎng)主要源于其對神經(jīng)細(xì)胞之間的功能性接觸區(qū)——突觸的研究。突觸是神經(jīng)信號(hào)即神經(jīng)遞質(zhì)傳輸?shù)年P(guān)鍵通道，無數(shù)突觸形成天文數(shù)字的溝通，從而產(chǎn)生人類各種活動(dòng)、感受、情緒和記憶。神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生的物質(zhì)（分子）也是通過細(xì)胞囊泡的方式來傳遞的。

蘇德霍夫在1990年的《自然》雜志上發(fā)表的一篇論文中闡明，囊泡通過與神經(jīng)細(xì)胞外膜融合將神經(jīng)遞質(zhì)釋放到細(xì)胞外。這其實(shí)就是謝克曼和羅斯曼已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的機(jī)制。但是，蘇德霍夫的發(fā)現(xiàn)更進(jìn)了一步，囊泡只有在需要向相鄰的神經(jīng)細(xì)胞發(fā)送神經(jīng)信號(hào)時(shí)才能將包含的神經(jīng)遞質(zhì)釋放出，那么，這個(gè)過程是怎樣進(jìn)行精確控制的呢？蘇德霍夫解開了這個(gè)謎。

原來，鈣離子參與了控制神經(jīng)遞質(zhì)釋放的過程。蘇德霍夫于20世紀(jì)90年代致力于觀察神經(jīng)細(xì)胞中的鈣離子敏感蛋白。隨后他揭示了對鈣離子進(jìn)行應(yīng)答并促使相鄰蛋白迅速將囊泡結(jié)合到神經(jīng)細(xì)胞外膜的分子機(jī)制，也即囊泡的拉鏈被打開、神經(jīng)遞質(zhì)被釋放。這個(gè)過程可以表述為，當(dāng)突觸前細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子和一種蛋白——突觸結(jié)合蛋白結(jié)合時(shí)，會(huì)導(dǎo)致突觸囊泡和細(xì)胞膜融合，使神經(jīng)遞質(zhì)釋放。

正是蘇德霍夫的發(fā)現(xiàn)才解釋了囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)在什么時(shí)間發(fā)生，并闡明了囊泡中的物質(zhì)（分子）可以通過信號(hào)來控制釋放。

發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸機(jī)制的意義

三位科學(xué)家的發(fā)現(xiàn)表明，生物體中的每一個(gè)細(xì)胞都像一個(gè)工廠，會(huì)生產(chǎn)和輸出許多物質(zhì)，這些物質(zhì)被包裹在囊泡內(nèi)運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞周圍和細(xì)胞外。因此，了解細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)輸送的原理可以指導(dǎo)如何在細(xì)胞內(nèi)把物質(zhì)在適宜的時(shí)間運(yùn)送到正確的地點(diǎn)。這種原理特別適用于藥物研發(fā)。

另一方面，囊泡以膜融合的方式運(yùn)送物質(zhì)也表明，蛋白質(zhì)和其他物質(zhì)可以在細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞之間進(jìn)行傳遞，細(xì)胞可以利用這一過程來阻止它們的活動(dòng)并且避免混亂。因此，細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)輸送機(jī)理的發(fā)現(xiàn)也解釋了為什么胰島素釋放入血液時(shí)人的生理會(huì)有較大變化，同時(shí)也闡明了神經(jīng)細(xì)胞之間的信息傳達(dá)以及病毒感染細(xì)胞的方式。

當(dāng)然，三位科學(xué)家，尤其是蘇德霍夫的發(fā)現(xiàn)對今天美國繼人類基因組計(jì)劃之后開啟的另一個(gè)宏大的科學(xué)研究——腦計(jì)劃更有意義。

人在感覺、思考或運(yùn)動(dòng)時(shí)，腦內(nèi)神經(jīng)元之間必須進(jìn)行通信聯(lián)系。神經(jīng)元可以在微秒時(shí)間內(nèi)進(jìn)行信息交換。當(dāng)神經(jīng)元被激活時(shí)，突觸前神經(jīng)釋放神經(jīng)遞質(zhì)，遞質(zhì)經(jīng)過突觸間隙擴(kuò)散到突觸后細(xì)胞膜，與細(xì)胞受體結(jié)合并產(chǎn)生作用。因此，蘇德霍夫等人的發(fā)現(xiàn)能幫助理解正常的生理和解釋一些疾病的病理。

例如，通過對囊泡輸送的分子機(jī)理的認(rèn)識(shí)，可以觀察和了解不同神經(jīng)元的不同類型突觸以及不同的神經(jīng)遞質(zhì)傳遞的機(jī)制。囊泡要傳遞細(xì)胞生產(chǎn)的物質(zhì)，首先需要一些分子的幫助，例如，需要突觸蛋白和突觸細(xì)胞粘附分子。但是，研究表明，精神分裂癥和自閉癥患者的突觸蛋白和突觸細(xì)胞粘附分子有異常，說明這些患者存在突觸傳遞障礙。從這個(gè)方向研究，可以找到治療這些患者的藥物或療法。

另一方面，盡管現(xiàn)在人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，當(dāng)突觸前細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子和突觸結(jié)合蛋白結(jié)合時(shí)，會(huì)導(dǎo)致突觸囊泡和細(xì)胞膜融合，使神經(jīng)遞質(zhì)釋放，但是，有時(shí)神經(jīng)遞質(zhì)釋放得慢，有時(shí)釋放得快，因此還需要對這個(gè)過程進(jìn)行更深入的研究，從而進(jìn)一步了解鈣離子是如何與突觸結(jié)合蛋白結(jié)合來調(diào)節(jié)突觸囊泡融合和釋放神經(jīng)遞質(zhì)為什么有快與慢的差異，這些差異會(huì)導(dǎo)致哪些生理和病理現(xiàn)象。同時(shí)，對這一過程的了解也有利于找到治療某些疾病的方法，如阿爾茨海默氏癥。

此外，蘇德霍夫的另一些研究已經(jīng)證明，破傷風(fēng)菌和肉毒桿菌毒素能通過選擇性阻斷突觸小泡蛋白和突觸小體相關(guān)蛋白（SNAP-25）來抑制囊泡和突觸前膜的融合。因此，通過這種機(jī)制，可以研發(fā)出治療破傷風(fēng)和肉毒桿菌感染的藥物。

相關(guān)鏈接

三位獲獎(jiǎng)科學(xué)家簡介

詹姆斯·羅斯曼于1950年出生于美國馬薩諸塞州的哈佛希爾。1976年，他從哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院獲得博士學(xué)位，之后在麻省理工學(xué)院擔(dān)任博士后，并于1978年前往斯坦福大學(xué)，開始研究細(xì)胞囊泡。那時(shí)候他同時(shí)為普林斯頓大學(xué)、紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥研究所和哥倫比亞大學(xué)工作。2008年，他開始在康涅狄格州紐黑文的耶魯大學(xué)細(xì)胞生物學(xué)系擔(dān)任教授與系主任。

蘭迪·謝克曼于1948年出生于美國明尼蘇達(dá)州的圣保羅，并在加州大學(xué)和斯坦福大學(xué)學(xué)習(xí)，之后，他在阿瑟·科恩伯格（1959年諾貝爾獎(jiǎng)得主）的指導(dǎo)下開始在加州大學(xué)伯克利分校分子和細(xì)胞生物學(xué)系任教，同時(shí)，謝克曼也是霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所的研究員。謝克曼曾任《美國科學(xué)院院刊》主編，1992年當(dāng)選美國科學(xué)院院士，2002年與詹姆斯·羅斯曼因?qū)?xì)胞膜傳輸?shù)难芯揩@拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

托馬斯·蘇德霍夫于1955年出生于德國的哥廷根，曾就讀于喬治-奧古斯特大學(xué)，于1982年在那里獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，并于同年獲得神經(jīng)化學(xué)博士學(xué)位。1983年，他前往美國達(dá)拉斯的得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行博士后研究工作，與邁克·布朗和約瑟夫·戈德斯坦（1985年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主）共事。1991年，蘇德霍夫成為霍華德·休斯研究所的一名研究員。從2008年起，他開始擔(dān)任斯坦福大學(xué)分子和細(xì)胞生理學(xué)教授。自1986年以來蘇德霍夫的研究已經(jīng)闡明了許多主要的與突觸相關(guān)的蛋白質(zhì)的功能。他于2013年和理查德-舍勒分享了拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

【責(zé)任編輯】張?zhí)锟?/p>