艾滋病疫苗仍然撲朔迷離

目前盡管有一些艾滋病疫苗試驗(yàn)正在進(jìn)行，但還沒(méi)有一種疫苗能進(jìn)入實(shí)用階段，而且一些疫苗的試驗(yàn)結(jié)果表明疫苗不僅不能保護(hù)人們免受艾滋病病毒（HIV）的攻擊，反而更容易讓人受到感染。因此，與多數(shù)人的期望相反，艾滋病疫苗的研發(fā)現(xiàn)在仍然處于低迷狀態(tài)，甚至讓人陷入絕望。不過(guò)，在失望之余，對(duì)動(dòng)物的艾滋病疫苗研究出現(xiàn)了一些亮點(diǎn)。

“馬賽克疫苗”帶來(lái)希望

正當(dāng)人們對(duì)人類(lèi)艾滋病疫苗陷入困境感到絕望之時(shí)，對(duì)人類(lèi)的近親——靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的一項(xiàng)艾滋病疫苗研究結(jié)果給人們帶來(lái)一絲希望。這種疫苗俗稱(chēng)“馬賽克疫苗”或“鑲嵌疫苗”，即混合疫苗。

美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的丹·巴魯克和美國(guó)沃爾特·里德陸軍研究院的軍醫(yī)尼爾森·邁克爾等人在2013年10月24日一期的美國(guó)《細(xì)胞》雜志上發(fā)表的一份報(bào)告稱(chēng)，他們利用人免疫缺陷病毒設(shè)計(jì)的一種混合疫苗對(duì)恒河猴接種后，這些靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物感染HIV的風(fēng)險(xiǎn)降低了90%。顯然，這個(gè)結(jié)果相較于2009年在泰國(guó)等地進(jìn)行的RV144艾滋病疫苗的試驗(yàn)結(jié)果有了天壤之別。因?yàn)楫?dāng)時(shí)共有1.6萬(wàn)名成年人參與試驗(yàn)，但結(jié)果表明只能把人患艾滋病的感染率降低31.2%。

現(xiàn)在，美國(guó)研究人員采用的是拼接的方法來(lái)研制疫苗。他們把HIV的3種主要蛋白gag、env與pol混合在一起，研發(fā)出“馬賽克疫苗”。這3種蛋白都是HIV基因編碼的，它們也都是一種可以刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)的HIV抗原。

研究人員利用這三種病毒成分作為抗原制成疫苗后對(duì)恒河猴接種，然后又先后用致病性最強(qiáng)的人猴嵌合免疫缺陷病毒（SHIV，既可感染人讓人患艾滋病，也可感染猴讓猴患艾滋?。┠M自然狀態(tài)感染它們6次，用以檢驗(yàn)疫苗效果。試驗(yàn)采用12只恒河猴為試驗(yàn)組，另外12只恒河猴為對(duì)照組。

結(jié)果顯示，接種混合疫苗的12只恒河猴在受到SHIV連續(xù)6次感染后有9只受到感染，另外3只安然無(wú)恙。然而，未接種疫苗的對(duì)照組12只恒河猴在3次接受SHIV攻擊后全部受到感染。研究人員以此計(jì)算，認(rèn)為混合疫苗對(duì)恒河猴的保護(hù)作用高達(dá)87%～90%。

針對(duì)HIV變化多端的特點(diǎn)，這種混合疫苗提供了一個(gè)特別可行的思路，應(yīng)當(dāng)利用HIV的多個(gè)抗原研制疫苗，以刺激機(jī)體產(chǎn)生更廣泛的免疫應(yīng)答，從而有效對(duì)抗所有常見(jiàn)的HIV的感染。混合疫苗就是研究人員在分析大量HIV基因序列以及人體免疫反應(yīng)機(jī)制的基礎(chǔ)上，利用人工設(shè)計(jì)優(yōu)化基因序列制造出的疫苗。

盡管這一試驗(yàn)是在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物身上獲得的，但也為人類(lèi)利用疫苗戰(zhàn)勝艾滋病帶來(lái)希望。研究人員對(duì)這種混合疫苗寄予更高希望的原因還在于，此前的多種艾滋病疫苗都是針對(duì)致病性較弱的HIV亞型，但接種混合疫苗后對(duì)恒河猴試驗(yàn)的是致病性最強(qiáng)的人猴嵌合免疫缺陷病毒。

此外，試驗(yàn)中使用的人猴嵌合免疫缺陷病毒的攻擊劑量是人類(lèi)通過(guò)性傳播途徑感染艾滋病時(shí)接觸HIV量的100倍。這也意味著混合疫苗的保護(hù)作用更為強(qiáng)大。

因此，研究人員希望能盡快啟動(dòng)對(duì)人的試驗(yàn)，以檢驗(yàn)其對(duì)人的保護(hù)作用。

失敗的陰影

盡管有“馬賽克疫苗”成功帶來(lái)的希望，但是，人類(lèi)艾滋病疫苗的試驗(yàn)更多的是籠罩在失敗的陰影之下。2013年4月底，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）叫停的一項(xiàng)艾滋病疫苗試驗(yàn)就是一個(gè)典型。

2009年，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的批準(zhǔn)下，研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)名為HVTN 505艾滋病疫苗臨床試驗(yàn)。該項(xiàng)試驗(yàn)的全稱(chēng)是HIV疫苗試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)505，由隸屬于美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的美國(guó)國(guó)家過(guò)敏癥和傳染病研究所（NIAID）資助進(jìn)行。臨床試驗(yàn)中使用的艾滋病疫苗是把一種常見(jiàn)感冒病毒（Ad5）進(jìn)行弱化處理后，攜帶HIV的部分基因制成，疫苗通過(guò)激發(fā)人體免疫系統(tǒng)而發(fā)揮作用。研究招募了生活在美國(guó)19個(gè)不同城市的2504位志愿者參與，這些志愿者均為男性同性戀者或變性人（變性女性）。到2013年年初，該項(xiàng)試驗(yàn)已進(jìn)行到二期臨床試驗(yàn)的第二階段。這些志愿者一半人注射疫苗，另一半人則注射安慰劑作為對(duì)照組。

但是，獨(dú)立數(shù)據(jù)和安全監(jiān)督委員會(huì)（DSMB）進(jìn)行評(píng)估后發(fā)現(xiàn)，該疫苗并不能預(yù)防HIV感染，在注射疫苗的志愿者中有41人感染HIV，但安慰劑對(duì)照組只有30人感染HIV，這說(shuō)明疫苗沒(méi)有降低人們感染風(fēng)險(xiǎn)，反而增加了人們?nèi)旧螲IV的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，該委員會(huì)也發(fā)現(xiàn)，這種疫苗也不能減少艾滋病患者體內(nèi)血液中的HIV數(shù)量。因此，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院在2013年4月果斷叫停了此項(xiàng)研究。美國(guó)國(guó)家過(guò)敏癥與傳染病研究所此前已在11年內(nèi)對(duì)該項(xiàng)試驗(yàn)投資了7720萬(wàn)美元。

美國(guó)國(guó)家過(guò)敏癥和傳染病研究所表示，試驗(yàn)結(jié)果沒(méi)有表現(xiàn)出疫苗抗御HIV的有效性，現(xiàn)在尚不清楚具體原因，需進(jìn)一步分析才能得出結(jié)論。同時(shí)，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院表示，他們會(huì)繼續(xù)監(jiān)測(cè)參與研究的志愿者的健康狀況，以便獲得更多的研究數(shù)據(jù)，最后再與最初的數(shù)據(jù)進(jìn)行整合和評(píng)估。

HVTN 505艾滋病疫苗臨床試驗(yàn)當(dāng)然也有意義，其中就是臨床醫(yī)學(xué)常用的試錯(cuò)意義。早在2007年，一項(xiàng)被稱(chēng)為STEP的艾滋病疫苗研究就使用了同樣的腺病毒載體Ad5，但是在接種疫苗組中發(fā)現(xiàn)了比安慰劑組更多的感染病例，當(dāng)時(shí)，這項(xiàng)研究也被叫停。研究人員懷疑，接種疫苗者體內(nèi)有某種Ad5抗體，使得他們更容易感染HIV而非防御HIV。于是，從2009年開(kāi)始進(jìn)行的HVTN 505艾滋病疫苗臨床試驗(yàn)只是招募了體內(nèi)不存在Ad5抗體的志愿者參與試驗(yàn)。結(jié)果，HVTN 505試驗(yàn)排除了有Ad5抗體會(huì)使人更易感染HIV的假說(shuō)。

失敗是成功之母

各種艾滋病疫苗試驗(yàn)的失敗固然讓人沮喪，但失敗是成功之母。研究人員如果能從失敗中總結(jié)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，就有可能在未來(lái)的疫苗研究中獲得突破和成功?，F(xiàn)在，研究人員已經(jīng)總結(jié)了一些教訓(xùn)。

在2013年5月28日的《美國(guó)科學(xué)院院刊》（PNAS）上，美國(guó)杜克大學(xué)人類(lèi)疫苗研究所免疫反應(yīng)和病毒學(xué)實(shí)驗(yàn)室主任喬治婭·托馬拉薩研究小組發(fā)表了一篇文章，對(duì)在泰國(guó)進(jìn)行的不太成功的RV144艾滋病疫苗進(jìn)行了探索和總結(jié)。研究小組發(fā)現(xiàn)在抗體之間以前未知的一種相互作用阻斷了疫苗的保護(hù)效力。

RV144艾滋病疫苗能夠誘導(dǎo)特異的免疫球蛋白A，后者則會(huì)削弱由疫苗誘導(dǎo)的免疫球蛋白G對(duì)機(jī)體的保護(hù)作用。免疫球蛋白A和免疫球蛋白G都是抗體，如果免疫球蛋白A與免疫球蛋白G競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合到HIV外膜上的相同位點(diǎn)，則免疫球蛋白A就會(huì)阻斷免疫球蛋白G激活機(jī)體中自然殺傷細(xì)胞（主要分布于人體外周血中的一種免疫細(xì)胞）的活性，也就阻礙了疫苗誘導(dǎo)的抗御HIV的作用。

因此，疫苗對(duì)血液中擁有免疫球蛋白A的志愿者的保護(hù)效果不好，而對(duì)血液中具有較多免疫球蛋白G的志愿者的保護(hù)效果較好，這表明血液中與HIV特異結(jié)合的免疫球蛋白A與免疫球蛋白G的比值有可能是疫苗效力高低的一個(gè)重要標(biāo)記。

托馬拉薩認(rèn)為，了解到血液中疫苗誘導(dǎo)的免疫球蛋白A有可能干擾另一種免疫球蛋白G的抗病毒功能是一個(gè)新的重要發(fā)現(xiàn)，這個(gè)發(fā)現(xiàn)有助于促使研究人員以后研發(fā)能夠誘導(dǎo)有效抗體反應(yīng)的疫苗。例如，在2015年研究人員準(zhǔn)備在南非開(kāi)展一個(gè)大規(guī)模的對(duì)RV144艾滋病疫苗新改進(jìn)版本的試驗(yàn)。

此外，主導(dǎo)RV144艾滋病疫苗試驗(yàn)的美國(guó)陸軍HIV研究項(xiàng)目（MHRP）的研究人員也在總結(jié)RV144艾滋病疫苗效果并不好的原因。例如，病毒學(xué)家杰羅姆·金等人發(fā)現(xiàn)，RV144艾滋病疫苗保護(hù)了31%的人沒(méi)有感染的原因在于，一種稱(chēng)為V2的抗體起了o9ourwaF8FcpDmu5H4yZ2VmGPlZO3TqVaPdopI/aA1w=作用。但是，在HVTN 505艾滋病疫苗臨床試驗(yàn)中，HVTN 505對(duì)V2抗體進(jìn)行刺激并沒(méi)有產(chǎn)生明顯的保護(hù)反應(yīng)。所以，金認(rèn)為，V2抗體的數(shù)量和質(zhì)量在不同研究中有所不同，而且V2抗體可能只是提供保護(hù)作用的一種相關(guān)物質(zhì)。RV144艾滋病疫苗對(duì)V2抗體的關(guān)注提供了一定的觀察方向，但是它不會(huì)成為所有研究的答案。這也意味著對(duì)RV144艾滋病疫苗刺激產(chǎn)生的V2抗體還要做更多的研究才能獲得答案。

盡管目前還有許多艾滋病疫苗在進(jìn)行試驗(yàn)，但是還沒(méi)有一種獲得成功。不過(guò)，最有啟示意義的是“馬賽克疫苗”，它提示研究人員應(yīng)當(dāng)利用艾滋病病毒的多個(gè)抗原研制疫苗，以刺激機(jī)體產(chǎn)生更廣泛的免疫應(yīng)答。也許這種廣泛的免疫應(yīng)答才能發(fā)現(xiàn)和消滅變化多端的HIV。因?yàn)?，HIV是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，而逆轉(zhuǎn)錄酶缺乏校正修復(fù)功能，因此HIV的變異頻率非常高，每一輪復(fù)制都會(huì)引入約10個(gè)堿基的變化。

HIV較高的變異頻率使世界不同地區(qū)甚至同一感染個(gè)體在不同時(shí)期的HIV基因組都有較大差異，這就導(dǎo)致了從基因角度研制疫苗會(huì)非常困難。

【責(zé)任編輯】張?zhí)锟?/p>