連續(xù)正壓通氣治療對阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者炎癥和氧化應(yīng)激標(biāo)記物的影響

曹祖清，李鴻鵬，張 秋，陳建建

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是一組睡眠期間反復(fù)發(fā)作的呼吸變淺或停止的臨床綜合征，為一種具有潛在風(fēng)險的常見疾病[1]。在一般人群中的患病率男性約為4%，女性約為2%[2]。睡眠期間缺氧和短暫的呼吸暫停是OSAHS的主要特征，會造成血管壁類似缺血-再灌注樣損傷。很多細(xì)胞和動物研究都顯示OSAHS增加了炎性反應(yīng)，目前研究發(fā)現(xiàn)OSAHS與慢性阻塞性肺疾病、哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病一樣具有系統(tǒng)性炎性因子。OSAHS最有效和首選的治療方式是連續(xù)正壓通氣(CPAP)，但它對局部和全身炎癥的作用還有待進(jìn)一步探索。Skoczynski等[3]發(fā)現(xiàn)CPAP治療造成了OSAHS患者炎性細(xì)胞計數(shù)的顯著上升，認(rèn)為應(yīng)用CPAP對鼻腔擠壓可以造成機械性刺激，從而引發(fā)炎癥。Kohler等[4]研究顯示28 d的CPAP治療對中重度的OSAHS患者血液標(biāo)記的炎性因子和脂聯(lián)素沒有顯著的影響。Tamaki等[5]認(rèn)為CPAP治療能顯著降低單核細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平。目前CPAP對OSAHS的治療效果是值得肯定的，但CPAP對上呼吸道和全身炎性反應(yīng)的治療效果仍然不清楚。本研究評估3個月的CPAP治療對OSAHS患者炎癥和氧化應(yīng)激標(biāo)記物的影響，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入2012年1月—2013年6月在南昌市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院呼吸內(nèi)科就診的中重度OSAHS患者，均符合2011年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸障礙學(xué)組修訂的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》制定的診斷依據(jù)和分級標(biāo)準(zhǔn)[6]。所有納入患者呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)≥15 次/h，即中重度OSAHS患者，并且能夠堅持使用CPAP治療達(dá)到3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)需要鼻腔或其他上呼吸道手術(shù)治療或使用CPAP的患者；(2)不定期使用呼吸機的患者；(3)有風(fēng)濕性疾病史或其他全身炎癥性疾病的患者；(4)使用鼻腔吸入或全身使用糖皮質(zhì)激素或其他抗炎藥物的患者；(5)有哮喘、慢性阻塞性肺疾病、過敏性鼻炎或過敏體質(zhì)史的患者。

1.2 研究方法 以德國萬曼公司生產(chǎn)的 Somno Lab-1型多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測系統(tǒng)監(jiān)測患者以下指標(biāo):AHI、快速眼動(REM)、眼動圖(EOG)、肌電圖(EMG)、口鼻呼吸、胸、腹式運動、心電圖、心率、脈搏、無創(chuàng)血壓、血氧飽和度(SaO2)、指氧減飽和度(ODI)。所有受試者從22：00時至次日7：00行多導(dǎo)睡眠圖(PSG)監(jiān)測至少7 h，各項記錄回放并自動分析處理后，均經(jīng)人工檢查逐項核對糾正。于次日7：00平臥位抽取肘靜脈血3 ml，自然凝固后離心，取血清于-80 ℃保存?zhèn)洳椤?/p>

1.2.1 PSG指標(biāo)評價 呼吸暫停的定義是氣流從基線下降到90%以下并且停止持續(xù)時間≥10 s。參照2011年中華醫(yī)學(xué)會OSAHS診治指南，低通氣的定義為口鼻氣流較基線水平降低≥50%且氣流持續(xù)至少10 s，并伴有SaO2下降≥3%[6]。記錄呼吸暫停的次數(shù)和每小時睡眠低通氣次數(shù)以取得AHI。ODI：睡眠中指氧減飽和度總次數(shù)除以總睡眠時間，睡眠中氧減飽和度次數(shù)：指血氧飽和度下降在 4%以上的次數(shù)，指氧飽和度記錄的總時間≥4 h。

1.2.2 誘導(dǎo)痰法 采用高張鹽溶液誘導(dǎo)痰法：10%氯化鈉溶液20 ml 超聲霧化吸入，指導(dǎo)患者把噴嘴含口中，將口閉合，使氣霧隨著吸氣緩慢吸入呼吸道，在吸入的同時做深呼吸，使藥液充分達(dá)到支氣管和肺內(nèi)。待患者感覺有痰時，深吸一口氣，用力咳嗽以獲得呼吸道或由空洞排出的痰液 5～10 ml，馬上送檢。每位患者霧化3～6次。

1.2.3 空腹血清 空腹血清均在清晨通過患者肘靜脈進(jìn)行采集，C反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素6(IL-6)、TNF-α、8-前列腺素、硝基酪氨酸的測定采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附測定法，試劑盒購于美國R&D公司。

表1 CPAP治療前后多導(dǎo)睡眠圖數(shù)據(jù)比較±s)

注：AHI=呼吸暫停低通氣指數(shù)，ODI=指氧減飽和度，SaO2=血氧飽和度，REM=快速眼動

2 結(jié)果

共有32名患者被納入研究范圍，平均年齡為(51±11)歲。治療前后相比：AHI、ODI、覺醒指數(shù)、SaO2、最低血氧飽和度、REM差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表1)；痰誘導(dǎo)標(biāo)志物中IL-6、TNF-α、硝基酪氨酸、8-異前列腺素差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)；血清標(biāo)志物中硝基酪氨酸以及8-異前列腺素差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

Table2 The change of markers in induced sputum before and after CPAP treatment

例數(shù)硝基酪氨酸IL-6TNF-α8-異前列腺素治療前32182±9814±22278±1456±74治療后3256±3503±01264±1730±12t值 1176 894 2160 653P值<005<005<005<005

注：IL-6=白介素6，TNF-α=腫瘤壞死因子α

表3 CPAP治療前后血清標(biāo)志物的變化±s)

注：CRP=C反應(yīng)蛋白

3 討論

OSAHS是常見的并具有一定潛在危險的疾患，會對身體多個系統(tǒng)造成巨大損害的一種疾病。有些學(xué)者還發(fā)現(xiàn)，早期輕度OSAHS無明顯臨床癥狀，如果以AHI≥5 次/h為診斷標(biāo)準(zhǔn)來篩查，30～60歲人群發(fā)病率男性為4%，女性為2%。而在高收入國家OSAHS患病率遠(yuǎn)高于這水平，男性可達(dá)20%，女性10%。導(dǎo)致OSAHS如此高的患病率的最可能的原因是惡性肥胖的快速增加以及篩查技術(shù)的普及所致。OSAHS是一個全球性的健康問題，在發(fā)達(dá)國家和亞洲發(fā)展中國家同樣存在[7]。OSAHS極其容易發(fā)生并發(fā)癥，是一個名副其實的全身性疾病。因此認(rèn)識OSAHS對身體的危害，引起全社會對OSAHS的重視，提高醫(yī)生對OSAHS的診斷意識，探索OSAHS的治療方法對保障患者健康和生命的質(zhì)量具有重要的意義。

OSAHS患者存在氣道及全身炎性反應(yīng)的增加，OSAHS嚴(yán)重程度與炎性反應(yīng)呈正相關(guān)，而炎性反應(yīng)又會對機體造成實質(zhì)器官組織功能的損害。CPAP是OSAHS的有效治療方式，目前指南推薦中重度OSAHS患者首選CPAP治療，但目前關(guān)于CPAP對OSAHS的炎性反應(yīng)水平改善存在不同觀點。本研究對32例中重度OSAHS患者采用CPAP治療3個月后觀察患者上呼吸道及全身氧化應(yīng)激水平及炎性反應(yīng)水平，發(fā)現(xiàn)患者上呼吸道氧化應(yīng)激標(biāo)志物硝基酪氨酸、8-異前列腺素降低，上呼吸道炎性指標(biāo)IL-6及TNF-α亦有明顯改善，這些結(jié)果與Carpagnano等[8]研究結(jié)果一致。本研究還發(fā)現(xiàn)了血清中的氧化應(yīng)激水平也降低，但血清中炎性反應(yīng)標(biāo)志物CRP、IL-6及TNF-α水平無明顯變化。這說明CPAP可以改善上呼吸道氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)水平，降低全身氧化應(yīng)激水平，而不能降低全身炎性反應(yīng)水平。CPAP治療后氣道炎癥和氧化應(yīng)激水平下降，其可能的機制為使用CPAP后，患者的夜間SaO2維持在平穩(wěn)狀態(tài)，避免了低氧所致的各種后續(xù)作用[9]。Devouassoux等[10]研究表明CPAP治療OSAHS后會增強炎性反應(yīng)，OSAHS患者經(jīng)過CPAP治療1個月后氣道高反應(yīng)性增加，其可能的理論依據(jù)為重復(fù)的機械性創(chuàng)傷造成氣道炎性反應(yīng)，因為有力的吸氣會對封閉的氣道在呼吸暫停期間造成阻撓和振動。此外，經(jīng)過短暫的復(fù)氧缺氧可能會增加氧化應(yīng)激和炎性水平并誘發(fā)細(xì)胞應(yīng)激。在睡眠過程中促炎細(xì)胞因子在上呼吸道的激活可以促使異常呼吸道反射、上氣道塌陷、咽肌肉功能障礙并擴(kuò)大上氣道狹窄面積，從而進(jìn)一步導(dǎo)致呼吸暫停的頻率和持續(xù)時間增多[11]，這些不利的因素可能增加OSAHS的嚴(yán)重程度并形成一個惡性循環(huán)，這個研究可能部分解釋了本研究中OSAHS患者經(jīng)過3個月的治療后全身炎性反應(yīng)水平未得到明顯改善。此外OSAHS患者常常合并存在有高血壓、高血脂、糖尿病、高尿酸等代謝綜合征以及心腦血管疾病眾多危險因素，這些疾病或者危險因素的存在會導(dǎo)致機體產(chǎn)生全身炎性反應(yīng)，而OSAHS只是患者疾病表現(xiàn)的一個方面，單獨使用CPAP治療OSAHS而不積極改善生活方式等可能難以逆轉(zhuǎn)全身炎性反應(yīng)，這可能是本研究中發(fā)現(xiàn)CPAP不能明顯改善全身炎性反應(yīng)水平的一個重要原因。另外，可能與本研究CPAP治療時間過短有關(guān)。另一部分研究則發(fā)現(xiàn)，CPAP治療不會改善全身炎性反應(yīng)水平，如Guasti等[12]指出OSAHS患者出現(xiàn)類似心血管疾病的危險因素，CPAP治療過程中外周血中的單核細(xì)胞和多形核白細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子沒有改變。Vgontzas等[13]研究表明，CPAP降低了白天嗜睡和血壓水平，但對空腹血糖、胰島素、脂聯(lián)素、IL-6水平等沒有影響。出現(xiàn)這些相互矛盾結(jié)果的原因可能是與CPAP依從性和抽樣方法有關(guān)，也可能是由于樣本量太小或研究異質(zhì)性。

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