胰島素的進(jìn)化

大家應(yīng)該都聽過胰島素的鼎鼎大名，它由胰腺β細(xì)胞分泌，是體內(nèi)唯一能直接降低血糖的激素，是治療糖尿病的主要藥物之一。所有1型糖尿病以及飲食、運(yùn)動(dòng)無法控制的妊娠糖尿病患者，都必須接受胰島素治療。在2型糖尿病患者中，胰島素的應(yīng)用也十分廣泛，尤其是合并嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、肝腎功能不全、腫瘤、糖尿病急慢性并發(fā)癥者，隨著病程的進(jìn)展，胰島功能進(jìn)行性衰竭，也需要胰島素治療。

然而，有些人卻“談胰島素而色變”，認(rèn)為那是類似于毒品，會(huì)使人“上癮”、“戒不掉”，因而拒絕使用。其實(shí)，臨床使用過程中可以發(fā)現(xiàn)，有些患者早期使用胰島素有助于胰島功能的恢復(fù)，進(jìn)而可以停用胰島素，換句話說，胰島素的應(yīng)用是臨床醫(yī)生根據(jù)患者的實(shí)際情況可不斷做調(diào)整。所謂“上癮”、“戒不掉”完全是無稽之談。

了解了胰島素的重要性，消除了對(duì)胰島素的誤會(huì)，您可能仍然不完全了解胰島素。比如，胰島素并不是單一品種，按分子結(jié)構(gòu)可分為豬胰島素、牛胰島素、人胰島素和胰島素類似物。

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最初，治療用胰島素是從動(dòng)物（豬、牛）身上提取的，由于取材相對(duì)更方便，一度讓眾多糖尿病患者見到曙光。但不幸的是，其弊端也漸漸暴露，不僅來源有限且與人胰島素分子結(jié)構(gòu)不同，用在人類身上易產(chǎn)生過敏、胰島素抵抗（通俗地講就是對(duì)胰島素不敏感）等缺點(diǎn)，使用受到極大限制。

到了1987年，科學(xué)家利用重組DNA技術(shù)，通過大腸桿菌或酵母合成，開發(fā)出更適用于臨床的人胰島素，它與天然胰島素有相同的結(jié)構(gòu)和功能，皮下注射后約30分鐘起效，所以應(yīng)在餐前30分鐘注射。從動(dòng)物胰島素到人胰島素，大大降低了胰島素導(dǎo)致的過敏、胰島素抗藥性和皮下脂肪萎縮等情況的發(fā)生。

人胰島素問世后，科學(xué)家為了進(jìn)一步增強(qiáng)療效，開始向其中加料，如將短效人胰島素與魚精蛋白結(jié)合，形成中效人胰島素諾和靈N，可在夜里22～23點(diǎn)皮下注射以控制空腹血糖。1964年預(yù)混胰島素上市，該類制劑中，短效胰島素占30%或50%，前者有諾和靈30R、優(yōu)泌林70/30和國產(chǎn)的甘舒霖30/70；后者有諾和靈50R，用法均為每天早晚餐前30分鐘皮下注射。

人胰島素降糖作用有所上升，但安全問題也漸漸顯現(xiàn)。由于注射后需30分鐘才能進(jìn)餐，缺乏照顧的老年人、不能按時(shí)進(jìn)餐者、記憶力下降者以及老年性癡呆患者難以嚴(yán)格執(zhí)行，低血糖的發(fā)生率較高，嚴(yán)重者可危及生命。

從“正宗”到“山寨（類似物）”

正由于有上述缺點(diǎn)，科學(xué)家意識(shí)到，不能單純圍繞胰島素本身做文章，而要考慮尋求替代品。20世紀(jì)90年代，科學(xué)家通過對(duì)人胰島素結(jié)構(gòu)的修飾改變了胰島素的生物學(xué)和理化特征，進(jìn)而研發(fā)出較傳統(tǒng)人胰島素更合人體需要的胰島素類似物，這樣既能較好控制血糖，同時(shí)又減少低血糖的發(fā)生，大大減除了患者的后顧之憂。因能直接緊臨餐前使用，它也被稱為餐時(shí)胰島素或速效胰島素。

人胰島素類似物根據(jù)作用的不同，分為速效、預(yù)混和長效三種。

速效有賴脯胰島素（優(yōu)泌樂）與門冬胰島素（諾和銳），前者于1996年由禮來公司研發(fā)而成，后者是諾和諾德公司在1999年研發(fā)成功，與前者有異曲同工之妙。兩者的結(jié)果均使胰島素皮下注射后以單體形式存在，故具有吸收快、起效快的特點(diǎn)，一般在餐前5分鐘皮下注射即可，換句話說，可以見餐打針，這樣有效地控制了餐后血糖，并避免了人胰島素在注射后忘記進(jìn)餐導(dǎo)致低血糖發(fā)生的現(xiàn)象。速效胰島素類似物適用于可使用短效人胰島素的所有患者，包括妊娠糖尿病。

2000年首個(gè)長效胰島素類似物——甘精胰島素獲準(zhǔn)上市。甘精胰島素皮下注射后可緩慢、持續(xù)、穩(wěn)定吸收，作用持續(xù)24小時(shí)，皮下注射時(shí)間只要相對(duì)固定，作用不受進(jìn)餐時(shí)間影響，故可模擬人體內(nèi)不進(jìn)餐狀態(tài)下基礎(chǔ)胰島素分泌，有效降低空腹血糖，餐后血糖也會(huì)“水落船低”，血糖容易控制達(dá)標(biāo)；另一長效胰島素類似物——地特胰島素作用持續(xù)時(shí)間也幾乎達(dá)24小時(shí)，略短于甘精胰島素，但與甘精胰島素相比對(duì)體重影響更小。

胰島素類似物預(yù)混制劑作用特點(diǎn)與人胰島素預(yù)混制劑相似，餐前5分鐘內(nèi)皮下注射即可，而多數(shù)情況下是早晚餐前注射，特殊病例可三餐前注射，但需有?？漆t(yī)師指導(dǎo)。

胰島素類似物優(yōu)點(diǎn)多

比起人胰島素，胰島素類似物具有以下優(yōu)點(diǎn)：（1）起效快速。人胰島素的起效時(shí)間需30～60分鐘，必須餐前30分鐘給藥，極為不便，而胰島素類似物避免了這一缺點(diǎn)，它僅需鄰近餐前5分鐘注射，或于餐后使用。（2）貼近生理治療。胰島素類似物和長效胰島素聯(lián)合應(yīng)用，可以最大限度地將血糖控制在正常范圍。（3）峰效時(shí)間與餐后血糖峰值同步，能更好地控制餐后血糖升高。（4）與中效的人胰島素相比，長效的胰島素類似物可更有效降低糖化血紅蛋白（HbA1c），血糖波動(dòng)小，更安全。（5）注射部位藥物吸收較穩(wěn)定，個(gè)體內(nèi)變化以及個(gè)體間差異較小。（6）低血糖發(fā)生率低于人胰島素。

盡管使用人胰島素類似物的低血糖發(fā)生率較人胰島素低，但是，低血糖仍是使用所有種類胰島素最需要警惕的不良反應(yīng)，因其危害較大，可致心腦血管意外，反復(fù)發(fā)生甚至可引起記憶力下降、精神癥狀、腦梗死等。因此，使用人胰島素、速效胰島素類似物或含有其成分的預(yù)混胰島素均須掌握相應(yīng)的進(jìn)餐時(shí)間。另外，胰島素類似物在控制體重方面無明顯優(yōu)勢，所以在使用同時(shí)，仍需配合飲食、運(yùn)動(dòng)控制。此外，有部分患者會(huì)出現(xiàn)過敏、注射部位脂肪營養(yǎng)不良等反應(yīng)。

編者注：脂肪營養(yǎng)不良指脂肪轉(zhuǎn)化時(shí)出現(xiàn)障礙或失調(diào)，引起皮下脂肪缺乏的現(xiàn)象。

胰島素類似物怎么用

臨床上較為常見的人胰島素類似物降糖方案有：預(yù)混胰島素早晚各1次；長效胰島素類似物每日1次；或者長效加三餐前速效胰島素，同時(shí)可輔以口服藥物聯(lián)合降糖治療；而速效胰島素類似物還可用于持續(xù)性皮下胰島素輸注（即胰島素泵）。至于胰島素種類、降糖方案的選用，需考慮患者的病情，包括胰島功能、病程、有無并發(fā)癥和合并癥、肝腎功能、應(yīng)激狀態(tài)，此外，尚需考慮患者的依從性以及經(jīng)濟(jì)條件。

一般來說，胰島素的初始劑量可根據(jù)體重計(jì)算，每日0.2～1.0單位/公斤體重（比如患者體重為70公斤，則胰島素每日參考用量為14～70單位），但具體確定用量時(shí)尚需考慮患者胖瘦、血糖高低、胰島素敏感性以及患者飲食、運(yùn)動(dòng)、生長發(fā)育等情況。所以，患者除需掌握胰島素一般特性、注意事項(xiàng)等，還需在?？漆t(yī)師的指導(dǎo)下用藥，切不可自行調(diào)整，以免發(fā)生嚴(yán)重后果。