全身炎癥反應(yīng)綜合征病人CRRT后相關(guān)免疫和炎性指標(biāo)的變化及意義

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(1 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院，山東 青島 266021； 2 青島市市立醫(yī)院東院ICU； 3 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院兒科)

連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)是一種在間歇性血液透析基礎(chǔ)上發(fā)展而來的血液凈化新技術(shù)，除了用于清除水分、炎癥因子及調(diào)節(jié)免疫內(nèi)穩(wěn)態(tài)等外，也用于多器官功能支持。目前，CRRT在臨床上廣泛用于治療各種危重癥疾病，如全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)、急性重癥胰腺炎、多器官功能障礙綜合征(MODS)等。SIRS是人體內(nèi)促炎-抗炎自穩(wěn)失衡所致、伴有免疫防御功能下降、持續(xù)不受控制的炎癥反應(yīng)[1]。MODS是SIRS連續(xù)發(fā)展的最嚴(yán)重階段，是病人最主要的死因,病死率非常高。無論在SIRS病變早期的免疫過度激活，還是晚期免疫功能呈低反應(yīng)狀態(tài)，CRRT均顯示良好效果。其治療能有效清除SIRS病人血中的炎癥遞質(zhì)，并對機(jī)體免疫內(nèi)穩(wěn)態(tài)進(jìn)行調(diào)節(jié)。本研究通過觀察SIRS病人CRRT后血液中T細(xì)胞亞群的變化，并同時(shí)監(jiān)測血液中C反應(yīng)蛋白 (CRP)濃度以及其他相關(guān)指標(biāo)的變化，探討CRRT對SIRS病人免疫系統(tǒng)的影響，希望為其臨床治療提供一定的幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

于青島市市立醫(yī)院ICU選取SIRS病人16例，其中男11例，女5例，年齡38～86歲，平均(62.37±14.81)歲，均符合SIRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。原發(fā)病分別為：急性胰腺炎4例，重癥肺炎7例，感染性休克2例，急性化膿性膽管炎1例，腹腔感染2例。本組病人APACHEⅡ評分平均為(26.40±6.71)分。

1.2 方法

1.2.1治療方法 積極治療原發(fā)病(如糾正休克、抗感染以及外科局部病變的處理等)，給予呼吸循環(huán)維持、糾正水電解質(zhì)及酸堿失衡、加強(qiáng)營養(yǎng)支持、保護(hù)和支持重要臟器等綜合治療。采用Seidinger技術(shù)經(jīng)股靜脈(左側(cè)7例，右側(cè)9例)插管留置18 cm單針雙腔導(dǎo)管，建立體外循環(huán)，使用意大利生產(chǎn)的Prisma TM血濾機(jī)及其配套M60管路和濾器(面積0.6 m2AN69膜)，采用連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過模式，進(jìn)行床旁血液凈化。在血液濾過機(jī)使用之前，用預(yù)沖液(生理鹽水3 000 mL和肝素20 mg)預(yù)沖30 min。置換液均以前稀釋方式輸入，流量為3 000～4 000 mL/h，血流量為120～200 mL/min。病人超濾量根據(jù)其病情需要進(jìn)行調(diào)整設(shè)定。依據(jù)病人病情選擇不同的抗凝模式，根據(jù)活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)和凝血酶原時(shí)間(PT)調(diào)整肝素用量，其他藥物以后稀釋方式輸入。

1.2.2置換液配制及應(yīng)用 將等滲鹽水3 000 mL、100 g/L氯化鈣10 mL、250 g/L硫酸鎂3.2 mL和50 g/L葡萄糖注射液1 000 mL裝入輸液袋中,即A液，原則上其離子成分應(yīng)接近人體細(xì)胞外液，臨床上需根據(jù)病人具體情況調(diào)整離子成分[3-5]。B液為50 g/L碳酸氫鈉250 mL。以上兩組液體不同通道同步輸入，B液不可加入A液中。輸注過程中密切監(jiān)測血?dú)庵笜?biāo)，根據(jù)其結(jié)果進(jìn)行調(diào)整，逐漸糾正酸中毒。

1.2.3觀察指標(biāo) 監(jiān)測病人治療1、3 d及治療結(jié)束后的CRP、血常規(guī)、血?dú)夥治鲋笜?biāo)、APACHEⅡ評分和T細(xì)胞亞群指標(biāo)。

2 結(jié) 果

2.1 療效與轉(zhuǎn)歸

本組16例病人CRRT持續(xù)時(shí)間4～21 d，每例每天總出入量基本平衡，超濾量每天0～4 000 mL，補(bǔ)液量根據(jù)其全天的治療量和生理需要量而定。存活11例，死亡5例，存活率68.75%。死亡的5例中，4例死于多臟器衰竭，1例由于經(jīng)濟(jì)原因自動放棄治療而死亡。

2.2 相關(guān)臨床指標(biāo)的變化

CRP呈明顯下降趨勢，治療結(jié)束后CRP顯著低于治療1 d(F=4.887，q=4.394,P<0.01)。白細(xì)胞下降明顯，治療3 d和治療結(jié)束后與治療1 d比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=12.870，q=4.346、7.117,P<0.01)。治療結(jié)束后與治療1 d相比較，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均顯著降低(F=6.789，q=5.209,P<0.01)。治療結(jié)束后與治療1 d和3 d比較，單核細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著降低(F=6.789，q=3.880、3.754,P<0.05)。見表1。

2.3 動脈血?dú)庀嚓P(guān)指標(biāo)變化

治療不同時(shí)間的pH值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PaCO2逐漸下降，治療結(jié)束后與治療1 d比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=4.465，q=4.199,P<0.05)。血乳酸下降明顯，治療3 d和治療結(jié)束后與治療1 d比較差異均有顯著性(F=4.505，q=3.400、3.901,P<0.05)。見表2。

2.4 T細(xì)胞亞群相關(guān)指標(biāo)的比較

CRRT期間，CD3+、CD4+、NK均不同程度升高，治療結(jié)束后與治療1 d比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=3.333～6.768，P<0.05)；CD8+和CD4+/CD8+差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

2.5 APACHEⅡ評分的變化

CRRT治療1、3 d和治療結(jié)束后APACHEⅡ評分分別為(29.88±4.72)、(27.69±6.14)、(21.63±6.49)分，治療結(jié)束后APACHEⅡ評分較治療1、3 d顯著降低(F=8.591，q=5.658、4.158,P<0.01)。

表1 SIRS病人CRRT不同時(shí)間相關(guān)臨床指標(biāo)比較

表2 SIRS病人CRRT不同時(shí)間動脈血?dú)饧把樗岬谋容^

表3 SIRS病人CRRT不同時(shí)間T細(xì)胞亞群相關(guān)指標(biāo)的比較

3 討 論

SIRS是因感染或非感染病因作用于機(jī)體而引發(fā)的自我持續(xù)放大自我破壞的全身性炎癥反應(yīng)，是由于機(jī)體修復(fù)和生存發(fā)生過度應(yīng)激反應(yīng)的一種臨床過程。早些年，SIRS治療措施從干預(yù)前炎癥級聯(lián)反應(yīng)出發(fā)，針對前炎癥遞質(zhì)，試圖用一顆“魔彈”治療，但因大量臨床實(shí)踐失敗而終止[6]。近年發(fā)現(xiàn)，SIRS表現(xiàn)為整個(gè)機(jī)體免疫失調(diào)，而非前炎癥或抗炎癥遞質(zhì)方面的紊亂。1977年，KRAMER等[7]首次在臨床上使用連續(xù)性動靜脈血液濾過技術(shù)。近年來，CRRT作為一種體外循環(huán)治療技術(shù)不斷發(fā)展創(chuàng)新，該技術(shù)已從單一的腎臟治療擴(kuò)展到各種非腎臟疾病如SIRS的治療，可對其病理生理過程產(chǎn)生積極影響，并取得了獨(dú)特療效[8]。CRRT通過非選擇性清除血液循環(huán)中過度表達(dá)的前炎癥和抗炎癥遞質(zhì)，降低體內(nèi)峰值濃度，下調(diào)機(jī)體炎癥反應(yīng)，防止過度激活炎癥遞質(zhì)對機(jī)體的影響[9]。此外，CRRT還可糾正機(jī)體的高代謝狀態(tài)、異常的血?dú)鈪?shù)、酸中毒和腸壁水腫，改善器官的血流灌注和功能，形成良性循環(huán)，促進(jìn)機(jī)體免疫功能的恢復(fù)，重建機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡，恢復(fù)免疫內(nèi)穩(wěn)態(tài),改善預(yù)后。

T細(xì)胞亞群的數(shù)量與比例是反映人體細(xì)胞免疫功能狀態(tài)的重要指標(biāo)。根據(jù)T細(xì)胞表面分化抗原不同將成熟T細(xì)胞(即CD3+T細(xì)胞)分為CD4+和CD8+兩大亞群。CD4+為輔助-誘導(dǎo)T細(xì)胞，CD8+為抑制-殺傷T細(xì)胞,后者可對靶細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用，即直接殺傷帶有特異性抗原的細(xì)胞或相應(yīng)的靶細(xì)胞，對CD4+T細(xì)胞具有調(diào)節(jié)性抑制作用[10]。本文研究結(jié)果顯示，CRRT后，CD3+、CD4+、NK細(xì)胞均顯著上升。提示CRRT后機(jī)體釋放多種細(xì)胞因子參與免疫功能調(diào)節(jié)，使T細(xì)胞亞群增殖分化，提高了NK細(xì)胞的活性。

細(xì)胞因子參與調(diào)節(jié)肝臟急性期反應(yīng)蛋白的合成，急性期反應(yīng)蛋白包括血漿CRP、α1-酸性糖蛋白、α1-抗糜蛋白酶和α1-抗胰蛋白酶等，其中血漿CRP的變化是反映機(jī)體組織損傷和感染的極為敏感的指標(biāo)，與SIRS密切相關(guān)[11-12]。本研究結(jié)果顯示，SIRS病人血漿CRP水平很高，CRRT后顯著下降。雖然早期血漿CRP的大量產(chǎn)生有利于機(jī)體對抗組織損傷和感染防御，但持續(xù)的急性期高代謝反應(yīng)將會加重SIRS，此時(shí)如不及時(shí)控制，極易失控，一旦觸發(fā)失控的全身炎癥反應(yīng)，即使消除或減弱原始致炎因素，反應(yīng)仍會繼續(xù)擴(kuò)大，最終發(fā)展為MODS[13]。因此，早期積極進(jìn)行CRRT，減少血漿CRP的產(chǎn)生對控制SIRS和高代謝反應(yīng)是很有必要的。此外，李林等[14]研究結(jié)果表明， APACHEⅡ評分與預(yù)計(jì)和實(shí)際病死率均呈顯著正相關(guān)。本文結(jié)果顯示，SIRS病人CRRT后血乳酸和APACHEⅡ評分均顯著降低，說明CRRT可降低病人病死率。因此，SIRS病人及時(shí)行CRRT，可有效清除血中的炎癥遞質(zhì)，進(jìn)一步阻斷SIRS向MODS的發(fā)展，改善臨床癥狀，調(diào)整機(jī)體酸堿失衡狀態(tài)，改善預(yù)后，降低病死率。

CRRT獲得良好效果可能與其以下優(yōu)點(diǎn)相關(guān)：①具有強(qiáng)大的對流作用，可有效清除大量中分子物質(zhì)如炎癥遞質(zhì)，減輕內(nèi)毒素血癥，平衡機(jī)體免疫、內(nèi)分泌、代謝、凝血與纖溶等系統(tǒng)的紊亂；② SIRS病人常常血流動力學(xué)指標(biāo)不穩(wěn)定，CRRT可以緩慢持續(xù)漸進(jìn)地清除水分，可使血流動力學(xué)指標(biāo)穩(wěn)定，病人有良好的耐受性；③糾正水電解質(zhì)與酸堿失衡，很好地保證靜脈輸液及營養(yǎng)支持；④CRRT可在床邊實(shí)施，治療方便及時(shí)。作為一種具有良好的應(yīng)用前景的新技術(shù)，CRRT雖然具有改善病人免疫功能、控制感染、改善預(yù)后等很多優(yōu)勢，但在臨床治療過程中，仍應(yīng)配合原發(fā)病進(jìn)行積極的綜合治療。

[1] 于光,田野蘋,袁偉杰,等. 連續(xù)性血液凈化對全身炎性反應(yīng)綜合征合并急性腎衰病人血漿炎性介質(zhì)水平的影響[J]. 中國急救醫(yī)學(xué), 2002,22(2):245-247.

[2] BONE N D, ROGER C. Risk distributions of 519 ICU admission for sepsis according to the definition of SIRS[J]. Chest, 1992,101(6):1481-1483.

[3] BURRY L D, TUNG D D, HALLETT D, et al. Regional citrate anticoagulation for PrismaFlex continuous renal replacement therapy[J]. Ann Pharmacother, 2009,43(9):1419-1425.

[4] 田芬,徐巖,崔巖,等. 連續(xù)性腎臟替代治療置換液配方及成分[J]. 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2009,45(5):495-497.

[5] 董曉輝,徐巖. 連續(xù)性腎臟替代治療置換液的應(yīng)用現(xiàn)狀[J]. 齊魯醫(yī)學(xué)雜志, 2011,26(4):374-376.

[6] WHEELER A P, BERNARD G R. Treating patients with severe sepsis[J]. N Engl J Med, 1999,340(3):207-214.

[7] KRAMMER P, WIGGER W, RIEGER J, et al. Arteriovenous hemofiltration: a new and simple method for treatment of over hydrated patients resistant to diuretics[J]. Kiln Wochenschr, 1977,55:1121-1124.

[8] KOCH T. Origin and mediators involved in sepsis and the systemic inflammatory response syndrome[J]. Kidney Int, 1998,53(Suppl):66.

[9] RONCO C, BONELLO M, BORDONI V, et al. Extracorporeal therapies in nonreal disease:treatment of sepsis and the peak concentration hypothesis[J].

Blood Purif, 2004,22(1):164-174.

[10] 李太生,邱志峰,王愛霞,等. HIV感染和AIDS病人T淋巴細(xì)胞亞群免疫病理改變的研究[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2002,82(20):1391-1395.

[11] MOSHAGE H. Cytokines and the hepatic acute phase response[J]. J Pathraid, 2007,181(3):258-266.

[12] DORAID J, STEEVEN E W, MARC G J, et al. Growth hormone attenuates the acute-phase response to thermal injury[J]. Arch Surg, 2006,132(11):1171-1175.

[13] DE MAIO A, DE MOONEY M L, MATESIC L E, et al. Genetic component in the inflammatory response induced by bacterial lipopolysaccharide[J]. Shock, 2008,10(2):319-323.

[14] 李林,趙亞偉,田惠民. APACHEⅡ評分在外科ICU中的應(yīng)用[J]. 中國危重病急救醫(yī)學(xué), 2002,14(5):308-310.