三維適形放療同步卡培他濱化療對(duì)中晚期食管癌效果

，，

(山東省立醫(yī)院東營(yíng)醫(yī)院頭頸胸腫瘤科，山東 東營(yíng) 257091)

食管癌在我國(guó)是多發(fā)病，發(fā)病率、死亡率均居世界之首。臨床上60%以上食管癌就診時(shí)已為中、晚期，失去了根治性手術(shù)機(jī)會(huì)[1]。近年來(lái)，食管癌放化療聯(lián)合的綜合治療是研究熱點(diǎn)。對(duì)不愿手術(shù)或不能手術(shù)的中晚期食管癌病人同期放化療療效優(yōu)于單一治療，在西方發(fā)達(dá)國(guó)家放化療聯(lián)合已成為治療食管癌的標(biāo)準(zhǔn)方案[2]。三維適形放射治療是目前食管癌治療的主流放射治療技術(shù)，聯(lián)合化療不但可以治療原發(fā)病灶，而且化療藥物可以起到放射治療增敏作用，有利于控制消滅微轉(zhuǎn)移灶，從而提高療效?？ㄅ嗨麨I是一種改變了結(jié)構(gòu)的新型口服氟尿嘧啶制劑，它具有使用方便、安全、有效及腫瘤選擇性等諸多優(yōu)點(diǎn)。本研究旨在觀察比較三維適形放射治療同步卡培他濱化療和單純?nèi)S適形放射治療對(duì)食管癌的近期療效和毒性反應(yīng)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2006年12月—2010年12月，于我科選取無(wú)手術(shù)指征的食管癌初治病人93例，均經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)為食管鱗癌，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。Karnofsky評(píng)分≥70分，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無(wú)嚴(yán)重內(nèi)科疾病，肝腎功能及骨髓功能正常，無(wú)治療禁忌證。將病人隨機(jī)分為2組。聯(lián)合組46例,男25例,女21例，中位年齡63歲；病變位于上段12例,中段25例,下段9例;病變長(zhǎng)度(6.32±1.25)cm。單放組47例,男25例,女22例，中位年齡62歲；病變位于上段13例,中段24例,下段10例;病變長(zhǎng)度(6.45±1.33)cm。兩組一般資料比較差異無(wú)顯著性。

1.2 治療方法

單放組單純給予三維適形放射治療，聯(lián)合組采用三維適形放射治療同步卡培他濱化療。

1.2.1三維適形放射治療 CT模擬定位，病人仰臥位，雙手上舉交叉置于額頂，下肢伸直并攏，用熱塑胸部體膜或頭頸肩膜固定，平靜呼吸，掃描前根據(jù)CT圖像設(shè)定參考中心。常規(guī)使用造影劑。掃描層厚為5 mm，腫瘤處為3 mm，螺距為1，CT掃描圖像傳輸?shù)饺S適形治療計(jì)劃系統(tǒng)，并進(jìn)行三維重建。設(shè)計(jì)照射野長(zhǎng)度根據(jù)CT病變長(zhǎng)度來(lái)定，病變長(zhǎng)度上下端均外放2.0 cm；肉眼腫瘤體積(GTV)為增強(qiáng)CT掃描可見(jiàn)食管病變及縱隔淋巴結(jié)，臨床靶體積(CTV)為GTV外放1.0 cm，計(jì)劃靶體積(PTV)為CTV外放1.0 cm，三野等中心照射，以100%劑量曲線包括95%的PTV。盡量保護(hù)脊髓、心臟及雙側(cè)肺臟。用劑量體積直方圖(DVH)和等劑量曲線綜合評(píng)價(jià)確定最佳治療計(jì)劃方案。給予三維適形放射治療，DT 60～65 Gy/30～33 f/6～7周。

1.2.2化療 自放射治療第1天開(kāi)始給予卡培他濱口服，每次1 g/m2,每天2次,連續(xù)服用14 d, 休息7 d,治療21 d為1個(gè)周期,共治療2個(gè)周期。

1.3 療效評(píng)價(jià)

兩組病例在放化療過(guò)程中每周查血常規(guī)1次,放射治療20次后復(fù)查胸部CT和食管鋇劑造影,每3周檢查肝腎功能。治療完成后4周根據(jù)食管鋇餐造影資料進(jìn)行對(duì)比分析評(píng)價(jià)近期療效。近期療效評(píng)價(jià)按照國(guó)際抗癌聯(lián)盟制定的標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)：X線食管鋇餐造影腫瘤完全消失，體檢無(wú)腫瘤存在征象超過(guò)1個(gè)月；部分緩解(PR)：X線食管鋇餐造影及體檢可測(cè)量腫瘤縮小50%以上，持續(xù)超過(guò)1個(gè)月，無(wú)新病灶出現(xiàn)；無(wú)變化(SD)：X線食管鋇餐造影及體檢可測(cè)量腫瘤縮小不足50%，腫瘤增大不足25%，持續(xù)超過(guò)1個(gè)月；病情進(jìn)展(PD)：X線食管鋇餐造影及體檢可測(cè)量腫瘤增大超過(guò)25%或出現(xiàn)新的病灶。以CR+PR計(jì)算治療總有效率。生存期以治療開(kāi)始第1天至死亡或末次隨診時(shí)間計(jì)算。所有病人均隨訪至2011年12月。按世界衛(wèi)生組織(WHO)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定抗癌藥物毒性反應(yīng),分為0～Ⅳ度；放射治療毒性反應(yīng)按照RTOG分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 13.0及PPMS 1.5[3]軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,生存率計(jì)算采用Kaplan-Meier法,率的比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用等級(jí)秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效

聯(lián)合組、單放組治療總有效率分別為87.0%和70.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.861,P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 兩組局部控制率和生存率比較

聯(lián)合組1年局部控制率為73.9%(34/46)，單放組為63.8%(30/47)，兩組間差異無(wú)顯著意義(P>0.05)。聯(lián)合組1年生存率為80.4%(37/46)，單放組為74.5%(35/47)，兩組間差異無(wú)顯著意義(P>0.05)。

2.3 毒性反應(yīng)

聯(lián)合組及單放組均出現(xiàn)不同程度胃腸道反應(yīng)、放射性食管炎、骨髓抑制等毒性反應(yīng)。相比單放組，聯(lián)合組這些毒性反應(yīng)均有所增加，但僅骨髓抑制差異有顯著性(uc=2.29，P<0.05)。各種毒性反應(yīng)經(jīng)給予消炎、支持、粒細(xì)胞刺激因子等治療后好轉(zhuǎn)，所有病人均順利完成治療。見(jiàn)表2。

表1 兩組近期療效比較(例)

表2 兩組急性毒性反應(yīng)比較(例)

3 討 論

我國(guó)是食管癌發(fā)病率最高的國(guó)家之一。目前手術(shù)仍為食管癌的首選治療方法，但臨床確診的食管癌病人往往處于中晚期，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)。對(duì)于局部晚期食管癌的治療，放射治療為標(biāo)準(zhǔn)治療。但單純常規(guī)放射治療效果欠佳，據(jù)報(bào)道1年生存率只有10%[4]。失敗的主要原因是食管癌局部復(fù)發(fā)率高，其次是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。治療效果不滿意，主要由于常規(guī)放射治療技術(shù)受正常肺組織、脊髓、心臟等重要器官的劑量限制，因此常常劑量不足，難以達(dá)到根治效果。同時(shí)，常規(guī)放射治療定位不精確，有可能導(dǎo)致部分放射治療靶區(qū)脫靶，如縱隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)出現(xiàn)漏照。放射治療劑量分布不均勻也影響了放射治療效果。三維適形照射技術(shù)可以克服以上不足, CT定位能更準(zhǔn)確地確認(rèn)病灶大小范圍、外侵程度；適形放射治療計(jì)劃可以通過(guò)精確計(jì)劃，達(dá)到放射高劑量分布區(qū)與腫瘤形狀保持一致，可以最大限度提高腫瘤靶區(qū)的放射治療劑量，同時(shí)最大程度保護(hù)周?chē)恼Ｆ鞴倜馐芊派湫該p傷。因此，三維適形放射治療成為最有前途的放射治療方式。

近年來(lái)，食管癌的綜合治療是研究熱點(diǎn)。放化療聯(lián)合可提高腫瘤局部控制率和生存率。國(guó)外最早的最經(jīng)典試驗(yàn)是RTOG 85-01試驗(yàn)，該試驗(yàn)將食管癌病人隨機(jī)分為2組，結(jié)果表明放化療聯(lián)合組5年生存率和中位生存期均優(yōu)于單純放射治療組，基于差異明顯和倫理學(xué)考慮，試驗(yàn)中止[5]。

氟尿嘧啶是食管癌同步放化療中應(yīng)用的經(jīng)典藥物，但氟尿嘧啶有很多缺點(diǎn)，限制了臨床使用。首先，氟尿嘧啶需要靜脈注射，而且半衰期很短，多為6～20 min。而氟尿嘧啶細(xì)胞毒效應(yīng)與藥物峰濃度和作用時(shí)間直接相關(guān)，因此，臨床上常使用靜脈推注來(lái)達(dá)到峰濃度，并采用持續(xù)靜脈輸注來(lái)延長(zhǎng)作用時(shí)間，病人需要深靜脈置管或埋置給藥泵，臨床使用不方便，也增加了感染的風(fēng)險(xiǎn)。氟尿嘧啶的另一大缺點(diǎn)就是組織特異性不高，因此帶來(lái)了較明顯的毒性,尤其是骨髓抑制和消化道黏膜毒性?？ㄅ嗨麨I是一種改變了結(jié)構(gòu)的新型口服氟尿嘧啶制劑，口服后在胃腸道內(nèi)以原型吸收，然后首先在肝臟內(nèi)經(jīng)羧酸酯酶(CE)轉(zhuǎn)化為5-脫氧5-氟尿嘧啶(5-DFCR)，繼而在肝臟和腫瘤組織內(nèi)經(jīng)胞苷脫氨基酶(CYD)作用轉(zhuǎn)化為5-DFUR，最后在腫瘤組織內(nèi)經(jīng)胸苷磷酸化酶(TP)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶。TP是卡培他濱選擇性作用于腫瘤的關(guān)鍵酶。有研究顯示，放射線照射可以使TP的表達(dá)水平在多種腫瘤組織中明顯增高[6]。卡培他濱具有使用方便、安全、有效、腫瘤選擇性等諸多優(yōu)點(diǎn)，基于以上原因，我們采用卡培他濱作為聯(lián)合放射治療的藥物。

本研究結(jié)果表明，聯(lián)合組與單放組的近期有效率分別87.0% 和70.2%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；聯(lián)合組1年局部控制率和生存率亦有升高趨勢(shì)。原因應(yīng)與放化療聯(lián)合應(yīng)用有關(guān)：放射治療可以縮小腫瘤體積，增加腫瘤內(nèi)部血液供應(yīng)，提高化療藥物的腫瘤內(nèi)濃度；化療可以殺滅腫瘤靶區(qū)外的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，縮小腫瘤體積，改善腫瘤氧供，增加放射治療敏感性[7]。放射治療和化療藥物作用于細(xì)胞不同時(shí)相，有協(xié)同作用。統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)差異原因可能與入組病例數(shù)少和隨訪時(shí)間短有關(guān)，本組病人將繼續(xù)隨訪，觀察2～5年生存率。

本研究結(jié)果亦顯示，與單純?nèi)S適形照射相比,同步放化療增加了毒性反應(yīng),本文聯(lián)合組血液毒性、胃腸道反應(yīng)及放射性食管炎發(fā)生率均高于單放組,但僅血液毒性聯(lián)合組明顯高于單放組，經(jīng)積極對(duì)癥治療可以緩解，不影響治療進(jìn)程?？紤]毒性反應(yīng)小的原因：一是卡培他濱毒性反應(yīng)小，安全性高；二是三維適形照射在提高靶區(qū)劑量的同時(shí)，有效保護(hù)了正常組織和器官。

綜上所述,與單純放射治療相比, 聯(lián)合卡培他濱同步放化療能提高近期有效率,其毒性反應(yīng)雖然有所增加,但病人均能夠耐受。本研究隨訪時(shí)間短，樣本量較小，遠(yuǎn)期療效及毒性反應(yīng)有待進(jìn)一步觀察，二者聯(lián)合放化療的劑量強(qiáng)度、具體的結(jié)合方式及時(shí)機(jī)等問(wèn)題仍需要進(jìn)一步深入研究。

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