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    姜黃素衍生物的合成及抑菌活性研究

    2013-12-23 04:10:50王華森懷其勇
    關(guān)鍵詞:原子化生物素煙酸

    王華森,懷其勇

    山東大學(xué)(威海)海洋學(xué)院,威海264209

    姜黃素(Curcumin)是多年生草本植物姜黃的主要有效成分之一,是一種黃色略顯酸性的二苯基庚烴物質(zhì)。近年來,大量研究發(fā)現(xiàn)姜黃素具有抗氧化、抗菌及免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗動(dòng)脈粥樣硬化等生理和藥理作用[1]。而且,姜黃素作為一種天然藥物,并對(duì)人畜幾乎無毒,其藥用價(jià)值已經(jīng)拓展到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域而倍受關(guān)注[2]。文獻(xiàn)顯示生物素在醫(yī)藥方面除了用于生物素缺乏癥的治療外還可以輔助治療糖尿病,并且有良好的耐受性和生物兼容性,通過人和各種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)即便大量的用藥也不會(huì)產(chǎn)生副作用[3]。硫辛酸具備一般抗氧化劑所不能及的抗氧化性,在德國用于治療糖尿病性神經(jīng)病已有數(shù)十年歷史,其它醫(yī)用價(jià)值也正在得到認(rèn)可,國內(nèi)一些廠家亦將其用作肝保護(hù)劑,并不斷有新用途的報(bào)道[4]。而煙酸是臨床上常用的調(diào)節(jié)血脂異常藥物[5],而異煙酸為其同分異構(gòu)體,對(duì)其研究也有很大意義。文獻(xiàn)研究表明姜黃素結(jié)構(gòu)中的兩個(gè)酚基、一個(gè)活性亞甲基是連接生物分子的抗菌活性潛在靶點(diǎn),并且含有雜原子的姜黃素酯化物在藥效上要強(qiáng)于姜黃素本身[6]。受此啟發(fā),本論文利用前藥設(shè)計(jì)原理,針對(duì)酚羥基而選用含有雜原子的生物素、異煙酸、硫辛酸和姜黃素進(jìn)行拼合,利用化學(xué)方法成功合成了雜原子化姜黃素,在相同條件下測定了三種產(chǎn)物和姜黃素對(duì)金色葡萄球菌的的抑制性能,以期獲得穩(wěn)定性好,生物利用度高,毒副作用小的新型藥物。

    1 材料與儀器

    XT-4 型顯微熔點(diǎn)儀(北京泰光儀器公司),WZZ-2S 自動(dòng)旋光儀(上海精密科學(xué)儀器有限公司);1100 液相色譜-G1969A 飛行時(shí)間質(zhì)譜(Agilent);500 MHz 超導(dǎo)核磁共振譜儀(瑞士Bruker Avance);360 FT-IR 型傅里葉變換紅外光譜儀(美國Nicolet);必要的有機(jī)合成玻璃儀器。

    姜黃素AR、生物素BR、二氯亞砜AR、(DL)-α硫辛酸AR、異煙酸AR(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);三氯甲烷AR、二氯甲烷AR、丙酮AR、三乙胺AR、甲醇AR(煙臺(tái)雙雙化工有限公司)。實(shí)驗(yàn)過程中的溶劑均經(jīng)過二次干燥重蒸處理。

    2 試驗(yàn)方法

    2.1 合成

    姜黃素生物素酯和姜黃素硫辛酸酯的制備參考文獻(xiàn)[7]并作適當(dāng)改進(jìn)。TLC 板監(jiān)測反應(yīng)完畢,過濾,濾液依次用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌,有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥,過濾,濾液濃縮。姜黃素生物素酯分離以甲醇:三氯甲烷配比1∶10 為洗脫劑,以F254 硅膠(200~300 目)為固定相,進(jìn)行柱色譜分離,取第二分離組分,濃縮,真空干燥24 h,得到淺黃色針狀晶體,收率為56%。姜黃素硫辛酸酯的分離以同樣的方法,以甲醇:三氯甲烷配比1∶25 為洗脫劑,取第一分離組分,濃縮,真空干燥24 h,得深黃色針狀晶體,收率為51%。

    姜黃素異煙酸酯的合成參考文獻(xiàn)[5]并作適當(dāng)?shù)母倪M(jìn)。TLC 板監(jiān)測反應(yīng)完畢,過濾,濾液濃縮,依次用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌,有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥,過濾,濾液濃縮,以甲醇:三氯甲烷配比1∶20 為洗脫劑,取第二分離組分,濃縮,真空干燥24 h。得到深黃色針狀晶體,收率為62%。

    化合物1 淡黃色針晶(CHCl3):mp. 174~175 ℃;[α]25 D + 83°(c = 0. 42,CH3OH);IR(KBr,ν/cm-1):1762 (C =O),1701 (C = O),1628(C=O),1595,1511 (Ar-H),3536~3290 (br,Ar-OH);1H NMR (500 MHz,CDCl3)δ:0.89~1.37(m,8H,CH2CH2CH2CH2),3. 95 (s,6H,2 ×OCH3),4.21 (m,1H,CH),4.36 (m,3H,CH-CH2),4.81 (s,1H,NH),4.9 (s,2H,CH2),5.92 (s,1H,NH),6.94 (d,2H,J = 14.6 Hz,C2-C6),7.11~7.26 (m,6H,ArH),7.64 (d,2H,J = 14.6 Hz,C1-C7);MS (ESI,m/z):[M+H]+595.2。

    化合物2 深黃色針晶(CHCl3):mp. 154~155 ℃;IR (KBr,ν/cm-1):1764 (C=O),1729 (C =O),1629 (C=O),1598,1507 (Ar-H),3536~3290(br,Ar-OH);1H NMR (500 MHz,CDCl3)δ:1. 65(m,2H,CH2),1.49 (m,4H,CH2CH2),2.35~2.37(m,2H,CH2環(huán)),3.15 (m,2H,CH2CO),3.88 (m,1H,SCH),4.12 (s,6H,2 × OCH3),6.59 (d,2H,J= 15.0 Hz,C2-C6),7.11~7.26 (m,6H,ArH),7.64 (d,2H,J = 15.0 Hz,C1-C7);MS (ESI,m/z):[M+H]+557.7。

    化合物3 深黃色針晶(CHCl3):mp. 225~226 ℃,IR (KBr,ν/cm-1):1743 (C=O),1630 (C =O),1563,1511 (Ar-H);1H NMR (500 MHz,CDCl3)δ:3.88 (s,6H,2 × OCH3),6.64 (m,2H,J = 15.3 Hz,C2-C6),7.11~7.29 (m,6H,ArH),7.64 (d,2H,J = 15.3 Hz,C1-C7),8.03 (d,2H,Pyr-H),8.87(d,2H,Pyr-H);MS (ESI,m/z):[M+H]+579.5。

    2.2 產(chǎn)物對(duì)金色葡萄球菌的抑制作用[8,9]

    2.2.1 菌液的制備

    將金色葡萄球菌于最適溫度活化2 h 再接入新鮮配制的活化培養(yǎng)基中,搖床培養(yǎng)24 h,將所得菌液稀釋成108cfu/mL。

    2.2.2 最小抑菌濃度的測定(MIC)

    在培養(yǎng)皿中接入108cfu/mL 金色葡萄球菌的試驗(yàn)菌種100 μL,取0.625~200 mg/mL 的濃度梯度雜原子化姜黃素和姜黃素的乙醇溶液,涂于各個(gè)培養(yǎng)皿,其中每個(gè)濃度做三個(gè)平行實(shí)驗(yàn),以無菌生理鹽水為空白對(duì)照實(shí)驗(yàn),于金色葡萄球菌最佳培養(yǎng)溫度培養(yǎng)一個(gè)生長周期。

    2.2.3 抑菌圈的測定

    以經(jīng)過無菌過濾的乙醇為溶劑空白和陽性對(duì)照,以無菌生理鹽水為陰性對(duì)照。于各培養(yǎng)皿中分別接入108cfu/mL 實(shí)驗(yàn)菌種100 μL,將6.0 mm 滅菌濾紙片分別蘸取等量的姜黃素溶液,雜原子化姜黃素溶液,乙醇,無菌生理鹽水,貼于已接入試驗(yàn)菌種的平板上,于最佳培養(yǎng)溫度培養(yǎng)一個(gè)生長周期,測量各抑菌圈的直徑。

    表1 雜原子化姜黃素對(duì)金色葡萄球菌的最小抑菌濃度的測定(37 ℃,24 h)Table 1 MICs of products against Staphylicoccus aureus (cultured 24 h in 37 ℃)

    表2 雜原子化姜黃素以及姜黃素對(duì)金色葡萄球菌的抑制作用(37 ℃,24 h)Table 2 Diameters of inhibition zone of products against Staphylicoccus aureus (cultured 24 h in 37 ℃)

    2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

    由實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可以明顯的看出:對(duì)金色葡萄球菌的最小抑菌濃度,姜黃素濃度為10 mg/mL,姜黃素硫辛酸酯為2. 5 mg/mL,姜黃素生物素酯濃度5 mg/mL,姜黃素異煙酸酯為5 mg/mL。在最小濃度條件下,姜黃素硫辛酸酯抑菌圈直徑為10 mm,姜黃素生物素酯抑菌圈直徑為10 mm,姜黃素異煙酸酯抑菌圈直徑為8 mm,對(duì)金色葡萄球菌的抑菌活性分別是姜黃素的4 倍、2 倍、2 倍。

    3 結(jié)論

    我們利用化學(xué)方法成功的合成了三種雜原子修飾的姜黃素衍生物,在抑菌實(shí)驗(yàn)的環(huán)節(jié)中,我們可以明顯的看出姜黃素以及其衍生物對(duì)金色葡萄球菌有良好的抑制作用。其中含有硫原子的分子修飾的姜黃素抑菌活性要高于含有氮原子分子修飾的姜黃素。金色葡萄球菌是對(duì)人體有害的一種細(xì)菌,我們合成的姜黃素衍生物具有強(qiáng)有力的抑菌效果,這會(huì)明顯的減少藥物的攝入量,故在臨床上應(yīng)用的意義重大。因此,對(duì)姜黃素衍生物尤其是雜原子修飾的衍生物體外抑菌活性研究將擴(kuò)大姜黃素的藥用范圍,并能為其抗菌活性的機(jī)制提供理論依據(jù)。

    1 Forst-Ludwig A,Neumann M,Schneider-Brachert W,et al.Curcumin blocks NF-κB and the motogenic response in Helicobacter pylori-infected epithelial cells.Biochem Biophys Res Commun,2004,316:1065-1072.

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    3 Mishra S,Karmodiya K,Surolia N,et al.Synthesis and exploration of novel curcumin analogues as anti-malarial agents.Bioorg Med Chem,2008,16:2894-2902.

    4 Hu YM(胡玉梅),Xiong L(熊亮),Huang T(黃濤),et al.Synthesis and characterization of lipoylamide. J South-Cent Univ Natl,Nat Sci Ed(中南民族大學(xué)學(xué)報(bào),自科版),2008,27(4):13-15.

    5 He LQ(何黎琴),Wang XS(王效山),Luo D(羅丹).Synthesis of curcumin nicotinate. Chem World(化 學(xué) 世 界),2011,3:175-177.

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    7 Yan CH(顏成虎). Biofunctionalization of polylactide-polyethylene glycol(PLA-PEG)nanoparticles for targeting to brain glioma.Tianjin:Tianjin University(天津大學(xué)),MSc.2007.

    8 Zhong YY(鐘英英),Huang XC(黃曉暢),Chen SY(陳世益).Study on Antibacterial Activity of curcumin in vitro. J Anhui Agri Sci(安徽農(nóng)業(yè)科學(xué)),2010,38:19369-19370.

    9 Kim KJ,Yu HH,Cha JD,et al.Antibacterial activity of curcuma longa L.against methicillin-resistant Staphylococcus aureus.Phytother Res,2005,19:599-604.

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