阿托伐他汀對急性肺動脈栓塞患者的保護(hù)作用

張 芳 尹博英 楊 瑛 王占啟 李曉紅

河北大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，河北保定 071000

肺栓塞（PE）是由于各種原因的栓子堵塞肺動脈主干或分支引起肺循環(huán)障礙的臨床和病理生理綜合征，是一種涉及心肺循環(huán)的臨床危重癥。 因其表現(xiàn)復(fù)雜、多變，重癥者更是起病兇險，發(fā)病率和病死率都相當(dāng)高。 那么如何更好的改善急性肺動脈栓塞患者的預(yù)后成為近年來研究的熱點(diǎn)。 已經(jīng)證實(shí)內(nèi)皮功能障礙、局部炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、繼發(fā)血栓形成等病理生理學(xué)異常在急性肺動脈栓塞的發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色。 近年研究證實(shí)，他汀類藥物能夠降低靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生風(fēng)險[1-2]，但他汀類藥物對急性肺栓塞（acute pulmonaryembolism，APE）的影響尚不清楚。 近年來有動物實(shí)驗(yàn)表明，他汀類藥物對急性肺動脈栓塞有保護(hù)作用[3]。 本文旨在研究臨床中阿托伐他汀對急性肺動脈栓塞患者的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

分析河北大學(xué)附屬醫(yī)院2010 年10 月～2012 年12 月確診為急性肺動脈栓塞患者的臨床資料，所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會 “肺血栓栓塞診斷與治療指南（草案）”診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)肺動脈CTA 檢查確診。 排除標(biāo)準(zhǔn)：急性冠脈綜合征、缺血性心肌病、其他心臟疾患（包括先天性心臟病、心肌病、風(fēng)濕性心臟病、肺心病、肺動脈高壓）及腎功能不全、嚴(yán)重感染及肝功能異常的患者。

1.2 方法

所有入選患者中，男32 例，女26 例，平均年齡（58±12）歲。 患者知情同意，并簽署知情同意書。 根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會“肺血栓栓塞診斷與治療指南（草案）”，所有患者分為高危、中危、低危，根據(jù)情況分別進(jìn)行規(guī)范溶栓+抗凝及單純抗凝等常規(guī)治療，將患者分為兩組：對照組（n=32）：常規(guī)藥物治療，未應(yīng)用阿托伐他?。话⑼兴〗M（n=26）：常規(guī)藥物治療外，入院后即刻口服阿托他汀20 mg，阿托伐他汀有輝瑞制藥有限公司提供， 劑型20 mg/片，批號：1137048。 觀察15 d。 所有患者分別記錄入院后6 h 血漿中C-反應(yīng)蛋白濃度、血?dú)夥治?，發(fā)病15 d 經(jīng)胸超聲心動圖檢查結(jié)果。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 C-反應(yīng)蛋白、血?dú)夥治?試劑盒有德國德靈生物技術(shù)有限公司提供。按試劑盒說明書提供的散射比濁法測定血清C-反應(yīng)蛋白濃度。 血?dú)夥治鰬?yīng)用JEM3000 采用電極法測定。

1.3.2 右心室功能測定 經(jīng)胸超聲心動圖右心室心功能不全定義為：右心室擴(kuò)大（右心室舒張末內(nèi)徑>30 mm）或右心室（舒張末內(nèi)徑）/左心室（舒張末內(nèi)徑） > 0.9 或收縮期室間隔反向運(yùn)動或通過三尖瓣反流值估測的肺動脈壓力大于30 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。 有其中之一即定義為右心功能不全。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 11.0 對實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析， 計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（s）表示，比較采用t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。 以P < 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較

兩組患者一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）。 見表1。

2.2 兩組急性肺動脈栓塞癥狀及體征比較

呼吸困難、胸痛、心悸、頸靜脈怒張及P2 亢進(jìn)發(fā)生情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 兩組6 h 血?dú)夥治鼋Y(jié)果比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P < 0.05），15 d 經(jīng)胸超聲右心功能測定比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 見表2。

表1 兩組一般臨床資料比較[n（%）]

表2 兩組癥狀、體征、血?dú)夥治觥⒂倚氖夜δ鼙容^[n（%）]

2.3 患者C-反應(yīng)蛋白、死亡或轉(zhuǎn)ICU 情況

阿托伐他汀組C-反應(yīng)蛋白表達(dá)水平比對照組降低，死亡及轉(zhuǎn)ICU 概率較對照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 C-反應(yīng)蛋白、死亡或轉(zhuǎn)ICU 情況

3 討論

APE 是一種威脅人類健康的重要疾病，因其具有很高的發(fā)病率和病死率，且涉及多個臨床學(xué)科，近年來日益受到重視。

APE 是各種栓子阻塞動脈系統(tǒng)的臨床綜合征的總稱。栓子阻塞肺動脈及其分支達(dá)一定程度后， 通過機(jī)械阻塞、神經(jīng)體液因素和低氧引起肺動脈收縮、 肺循環(huán)阻力增加、肺動脈高壓。 血栓的機(jī)械阻塞致使肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷，當(dāng)栓子在肺血管內(nèi)移動時，附著在栓子表面的血小板被激活并脫顆粒，誘發(fā)中性粒細(xì)胞釋放血栓素A2 等活性物質(zhì)。上述炎癥細(xì)胞活化分泌的炎癥介質(zhì)又導(dǎo)致炎癥細(xì)胞活化，二者互為因果，形成炎癥瀑布。

急性肺血栓栓塞（PTE）常引起不同程度的呼吸功能障礙，有的出現(xiàn)低氧血癥。 本研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀能夠增加急性PTE 患者的動脈氧分壓，表明阿托伐他汀可部分逆轉(zhuǎn)急性PTE 導(dǎo)致的氧合障礙。由于他汀類藥物具有抑制Rho激酶的作用[4]，推測阿托伐他汀可能通過抑制Rho 激酶松弛支氣管平滑肌[5]，減輕支氣管痙攣引起的通氣受限，改善低氧血癥。 研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀腹腔注射3 d 即可有效地降低野百合堿誘導(dǎo)的肺動脈高壓大鼠和低氧性肺動脈高壓大鼠的PAP[6]，表明阿托伐他汀具有較強(qiáng)的肺血管擴(kuò)張作用。 他汀類藥物能夠激活NO-cGMP 信號通路[7]，而激活NO-cGMP 信號通路可以抑制APE 引起的肺血管收縮和肺動脈壓力增加[8]，提示應(yīng)用他汀類藥物治療急性肺動脈栓塞有可能抑制神經(jīng)體液機(jī)制激活引起的肺血管收縮，降低肺血管阻力和肺動脈壓，減輕右心室后負(fù)荷而改善預(yù)后。 本研究顯示，應(yīng)用阿托伐他汀能夠減輕急性PTE 引起的右心功能不全發(fā)生率。

CRP 不僅是感染性炎癥的敏感標(biāo)志物， 而且是非特異性炎性反應(yīng)的敏感指標(biāo)[9]。由于CRP 存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞，各種原因引起血管內(nèi)皮的損傷均可導(dǎo)致CRP 增高。 已有研究發(fā)現(xiàn)在靜脈血栓形成和PE 的患者中血清CRP 水平有不同程度的升高[10]。 Toba 等[11]應(yīng)用聚苯乙烯微球體靜脈注射誘導(dǎo)大鼠形成急性PTE， 發(fā)現(xiàn)急性PTE 時eNOs 蛋白表達(dá)下降，同時伴有血漿內(nèi)皮素1 水平升高，表明急行肺動脈栓塞可引起內(nèi)皮功能障礙。 有研究發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可能是通過抑制RhoA／Rho 激酶信號通路上調(diào)eNOS 蛋白表達(dá)[12]，從而改善急性肺動脈栓塞內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，筆者推測可能由此降低了急性肺動脈栓塞時血漿C-反應(yīng)蛋白水平。因C-反應(yīng)蛋白與凝血酶參與了誘導(dǎo)細(xì)胞黏附因子的表達(dá)， 對于炎性反應(yīng)中的白細(xì)胞黏附聚集和遷移有重要作用。 張冬等[13]研究發(fā)現(xiàn)急性肺栓塞C-反應(yīng)蛋白水平升高，且與肺栓塞的預(yù)后明顯相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀治療組C-反應(yīng)蛋白表達(dá)水平較對照組下降， 死亡率及轉(zhuǎn)ICU率也較對照組低， 表明阿托伐他汀可抑制C-反應(yīng)蛋白表達(dá)，降低死亡率及轉(zhuǎn)ICU 率，對急性肺動脈栓塞患者有保護(hù)作用。

綜上所述，在急性肺動脈栓塞患者中，阿托伐他汀可抑制炎癥反應(yīng)，改善低氧血癥，降低肺動脈壓，部分改善右心室功能及降低死亡率，對急性肺動脈栓塞患者有保護(hù)作用。

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