黛力新聯(lián)合雷貝拉唑治療難治性消化性潰瘍合并焦慮、抑郁患者48例效果觀察

覃 益

廣西科技大學第一附屬醫(yī)院消化內科，廣西柳州 545002

難治性消化性潰瘍是消化性潰瘍中一種特殊類型，目前診斷尚無統(tǒng)一標準，通常是指經正規(guī)治療無效，仍有腹脹、腹痛及體重減輕等癥狀的消化性潰瘍[1]。 消化性潰瘍治療上一般采用抑酸、保護黏膜、抗幽門螺桿菌（Hp）感染、調節(jié)胃腸動力治療，但部分患者療效差，甚至在治療或維持治療期間出現(xiàn)大出血、穿孔及幽門梗阻等嚴重并發(fā)癥。 臨床觀察表明長期精神緊張、焦慮或情緒波動的人易患消化性潰瘍；十二指腸球部潰瘍愈合后在精神應激時，潰瘍容易復發(fā)或發(fā)生并發(fā)癥；戰(zhàn)爭期間本病發(fā)生率升高。 上述事實提示，心理因素對消化性潰瘍特別是十二指腸球部潰瘍的發(fā)生有明顯影響[2]，而臨床上最常見的心理障礙是焦慮、抑郁。 為此本研究對難治性消化性潰瘍患者進行了焦慮、抑郁狀態(tài)評定和療效觀察，探討常規(guī)治療和聯(lián)合黛力新治療難治性消化性潰瘍合并焦慮、抑郁狀態(tài)的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇廣西科技大學第一附屬醫(yī)院2011 年10 月～2012年9 月門診及住院診治的難治性消化性潰瘍患者58 例，其中門診38 例，住院20 例。 患者有長期反復發(fā)作上腹痛、腹脹、反酸、噯氣等癥狀，均行胃鏡均提示：胃和（或）十二指腸球部活動期潰瘍， 并查取病理檢查排除胃潰瘍癌變，十二指腸潰瘍在8 周末不愈合，胃潰瘍在12 周末不愈合，而且仍有上腹痛、腹脹、反酸、噯氣等癥狀。 所有患者均行血常規(guī)、肝腎功能、胸片、心電圖、B 超、胃鏡取病理及腸鏡等，除外潰瘍惡變、心肺肝膽疾病及克羅恩病等，長期服用或治療期間多次服用阿司匹林等非甾體類藥患者； 孕產婦、哺乳期婦女除外。治療方案均經患者知情、愿意配合完成治療并簽署同意書。

所有病例均需戒煙、 戒酒， 避免進食辛辣性食物、濃茶、濃咖啡，停止服用損傷胃黏膜藥物。 生活規(guī)律，工作上勞逸結合，不宜過饑或過飽。 由經正規(guī)心理咨詢師培訓的醫(yī)生對上述入選58 例患者，用Hamilton 焦慮量表（HAMA）、Hamilton 抑郁量表（HAMD）評分（24 項版本）[3]篩選出HAMA評分大于14 分同時HAMD 評分大于20 分患者 （符合焦慮、抑郁診斷標準）48 例（82.8%），其中男30 例，女18 例；年齡18～68 歲，平均38.5 歲；病程3～12 年。 隨機分為A 組（24 例）和B 組（24 例），兩組在癥狀嚴重程度、年齡、性別上差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

B 組第1 周用四聯(lián)療法：雷貝拉唑（商品名：雨田青，珠海潤都民彤制藥有限公司）10 mg，2 次/d；克拉霉素片0.5 g，2次/d；阿莫西林膠囊1.0 g，2 次/d；膠體果膠鉍膠囊150 mg，4 次/d，抗Hp 治療1 周，然后繼續(xù)服用雷貝拉唑10.5 mg，2 次/d，早、中餐前各1 次，共為7 周。 A 組在B 組治療的基礎上加用黛力新（通用名：氟哌噻噸美利曲辛，丹麥靈北制藥有限公司生產）10.5 mg，2 次/d，早、中餐后各1 次。 第8 周末由同一內鏡醫(yī)師復查內鏡觀察潰瘍愈合情況，取胃黏膜活檢標本做快速尿素酶試驗及停藥4 周后再做14C 呼氣試驗查Hp，兩項均陰性者為Hp 清除。在治療中復查血常規(guī)、肝腎功能、大便常規(guī)+潛血；主診醫(yī)生囑患者定期復診及按時服藥，并記錄臨床癥狀的改善情況及藥物不良反應。

1.3 觀察指標及療效評定標準

觀察指標主要包括腹痛程度、胃鏡檢查療效、Hp 清除率及HAMA 和HAMD 評分改變情況。 觀察并記錄治療中的不良反應。

1.3.1 腹痛的程度[4]0 級：無疼痛。 Ⅰ級：有疼痛，不影響日常工作，亦無需服藥。Ⅱ級：有疼痛，部分影響日常工作，并需服藥。 Ⅲ級：有疼痛，影響工作，需休息。

1.3.2 胃鏡下療效評定標準[5]①顯效： 潰瘍面縮小1/2 以上，且由A1期轉變?yōu)镠2期或A2期轉為S1期；②有效：潰瘍面縮小1/3 以上， 且由A1期轉為H1期或A2期轉為H2期；③一般：潰瘍面有縮小，但小于1/3 原潰瘍面，且由A1期轉為A2期或A2期轉為H1期；④無效：潰瘍面無縮小或反而增大，分期無明顯改善。 如有兩個以上潰瘍以無效計。愈合率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%；總有效率=（顯效+有效+一般）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 13.0 軟件分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（s）表示，組間比較采用t 檢驗，計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后腹痛癥狀改善情況比較

兩組治療前腹痛程度比較差異均無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）；經治療8 周后疼痛消失率為95.8%（23/24），Ⅰ級疼痛占4.2%（1/24）；B 組疼痛消失率為41.7%（10/24），Ⅰ級疼痛為33.3%（8/24），Ⅱ級疼痛為16.7%（4/24），Ⅲ級疼痛為8.3%（2/24）。治療后兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P ＜005）。 見表1。

2.2 兩組治療后胃鏡檢查療效比較

兩組治療后胃鏡下療效變化情況：A 組顯效率為70.8%，愈合率為91.7%，總有效率為100.0%；B 組顯效率為50.0%，愈合率為79.2%，總有效率為91.7%；對Hp 陰性率A 組為95.8%，B 組為79.2%。兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。 見表2。

2.3 兩組治療前后HAMA 和HAMD 評分變化比較

與治療前比較，A 組治療后HAMA 和HAMD 評分均有明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）；B 組治療后HAMA和HAMD 評分有所下降，但差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。見表3。

表1 兩組治療前后腹痛癥狀改善情況比較[n（%）]

表2 兩組治療后胃鏡檢查療效比較[n（%）]

表3 兩組治療前后HAMA 和HAMD 評分變化比較（分，s）

表3 兩組治療前后HAMA 和HAMD 評分變化比較（分，s）

注：與B 組比較，*P ＜005；HAMA：Hamilton 焦慮量表；HAMD：Hamilton 抑制量表

組別 例數(shù)HAMA 評分治療前 治療后HAMD 評分治療前 治療后A 組B 組24 24 18.1±2.4 17.9±2.2 10.2±2.2*15.4±2.4 26.1±4.3 27.0±4.1 7.9±3.9*21.3±3.9

2.4 不良反應

本組48 例患者有2 例發(fā)生不良反應，發(fā)生率為4.2%，其中便秘1 例，皮疹1 例，各占2.1%，癥狀均輕微，不用停藥。

3 討論

消化性潰瘍是一種全球性多發(fā)性疾病，在內鏡檢查病例中消化性潰瘍的檢出率高達16%～33%， 隨著質子泵抑制劑（PPI）的普遍使用及對抗Hp 治療的重視，大部分患者經正規(guī)治療后，臨床癥狀消失，胃鏡下可見潰瘍痊愈；小部分患者癥狀反復發(fā)作， 日常生活和工作者受到嚴重影響，如并發(fā)大出血及穿孔者甚至有生命危險。 難治性消化性潰瘍的原因可能與Hp 持續(xù)感染；胃酸分泌過多，持續(xù)高胃酸狀態(tài)；焦慮、緊張等精神因素等因素相關。 入選本研究的難治性消化性潰瘍患者48 例中，Hp 陽性為39 例 （81.2%），據中華醫(yī)學會消化病學分會Hp 學組江西廬山共識， 認為消化性潰瘍合并Hp 感染必須進行根除治療[6]，考慮到入選患者檢測前均有服用PPI 等藥物， 導致Hp 檢測為假陰性可能，為提高Hp 根除率，防止?jié)兎磸桶l(fā)作，避免繼發(fā)耐藥，予選用含鉍劑四聯(lián)療法進行再次抗Hp 治療，在B 組患者中取得一定療效（疼痛消失人數(shù)為41.7%；胃鏡下總有效率為91.7%；Hp 陰性率為79.2%），但明顯低于A 組的療效（疼痛消失人數(shù)為95.8%；胃鏡下總有效率為100.0%；Hp陰性率為95.8%），且A 組中患者HAMA 和HAMD 評分仍提示患者焦慮、抑郁狀態(tài)得到明顯改善。

在未發(fā)現(xiàn)Hp 感染致潰瘍發(fā)生之前，一直有“無酸無潰瘍”之說，抑制胃酸分泌在消化性潰瘍的治療中有著重要地位，當胃液pH 上升到3.5～4.0 時，胃液內的胃蛋白酶活性隨之降低，胃液就失去了消化作用[7]，因此要治療潰瘍，首先要抑制胃酸分泌。雷貝拉唑是一種新型的PPI，由于其涉及更多半胱氨酸殘基，結合靶點多，故其作用快而持久。有動物實驗研究發(fā)現(xiàn)， 雷貝拉唑5 min 內能抑制質子泵，奧美拉唑和蘭索拉唑需要30 min， 而泮托拉唑50 min 內僅抑制50%[8]， 可見， 雷貝拉唑在4 種PPI 中起效時間最快。 同時，雷貝拉唑能劑量依賴性持續(xù)地抑制基礎胃酸和餐后胃酸分泌[9]，20 mg 雷貝拉唑24 h 可使胃pH 值達到的中位數(shù)為3.4， 更有利于潰瘍愈合。 隨著生物醫(yī)學模式向“生物-心理-社會”醫(yī)學模式轉變，目前認為精神心理因素引起的中樞神經系統(tǒng)紊亂，會導致消化性潰瘍的發(fā)生并影響其愈合，焦慮、抑郁可直接使胃酸分泌增加，胰腺外分泌功能下降，同時使胃排空能力下降，使胃、十二指腸運動發(fā)生改變，消化性潰瘍患病率升高，合理應用抗焦慮、抑郁藥物，如黛力新，已成為消化內科治療的一個重要組成部分[10-13]。黛力新是三氟噻噸和四甲蒽丙胺的復合制劑，小劑量的三氟噻噸作用于突觸前膜，促進多巴胺合成、釋放，使突觸間隙的多巴胺增加，從而發(fā)揮抗焦慮和抗抑郁作用。 四甲蒽丙胺能提高突觸間隙單胺類遞質含量，兩種成分合劑能協(xié)同發(fā)揮抗焦慮和抗抑郁作用，而拮抗相互的副作用，減少錐體外系癥狀和抗膽堿能副作用的發(fā)生。 黛力新降低了內臟的高敏性，緩解了患者引起消化性潰瘍的抑郁、焦慮等不良情緒，從而抑制胃酸分泌，促進胰液分泌，提高胃排空能力，增加胃十二指腸蠕動，促進潰瘍愈合；同時又能有效地改善精神感知異常，增強戰(zhàn)勝疾病的信心。

綜上所述， 對于難治性消化性潰瘍患者應進行焦慮、抑郁等心理障礙的評估，如合并有焦慮、抑郁狀態(tài)患者，在常規(guī)治療的同時，加用黛力新抗焦慮、抑郁治療，以降低內臟的高敏性，有效改善腹痛癥狀及焦慮、抑郁狀態(tài)，促進潰瘍愈合，提高臨床療效，明顯改善患者的生活質量，值得在臨床中進一步推廣。

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