比伐盧定與肝素制劑在PCI患者中療效與出血風險比較的Meta分析

肖丹，張步春，張毅，彭文輝，陳維，魏毅東，徐亞偉

臨床上因普通肝素（UFH）起效快，抗凝效果肯定，在冠心病患者行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）時常使用。低分子肝素是肝素的衍生物，因抗Xa和抗Ⅱa凝血因子比例高，具有生物利用度及安全性更高的優(yōu)點。普通肝素與低分子肝素制劑在凝血途徑中均需要依賴抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）形成復合物發(fā)揮抗凝作用，故存在一定的局限性。直接凝血酶抑制劑則因其作用方式與肝素不同而顯示出獨特的優(yōu)勢，并已有多項大型臨床試驗證實了新型抗凝藥比伐盧定（bivalirudin）在PCI中的價值。但是目前比較比伐盧定與肝素類制劑及聯(lián)合血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑在冠心病介入患者中的有效性和安全性的相關報道還較少，因此，本研究對國內外有關比伐盧定與肝素制劑在PCI治療中應用的臨床試驗行Meta分析，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究對象 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病行擇期或急診PCI的患者。

1.1.2 干預及對照措施 患者使用比伐盧定或者肝素制劑抗凝（包括普通肝素或低分子肝素）治療，無論是否使用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑。

1.1.3 研究終點 隨訪患者術后近期（術后30d內）及遠期（術后1年）主要不良心血管事件（MACEs，包括死亡、再發(fā)心肌梗死、再次行血運重建術）及出血并發(fā)癥發(fā)生率。

1.1.4 研究類型 隨機對照試驗（RCT），無論是否使用盲法，語種為英語或中文。

1.1.5 排除標準 ①觀察性研究、動物實驗和非原始文獻、無明確分組人數(shù)；②研究基線資料不平衡者；③存在影響結局終點的因素：PCI術前長期服用華法林治療；有出血性疾病和傾向及血液系統(tǒng)疾?。挥懈嗡卣T導性血小板減少癥（HIT）等；④采用溶栓治療而非PCI術；⑤納入行冠狀動脈旁路移植（CABG）的患者；⑥未能獲得全文或文獻數(shù)據(jù)和信息不全。

1.2 檢索策略 全面檢索Pubmed、MEDLINE、EMBASE、Elsevier、Cochrane圖書館數(shù)據(jù)庫及中國萬方、中國知網(wǎng)（CNKI）數(shù)據(jù)庫，外文文獻以“heparin，bivalirudin，percutaneous cornoary intervention，randomized controlled trial”為檢索關鍵詞。中文文獻以“肝素、比伐盧定、經(jīng)皮冠脈動脈介入治療、隨機對照試驗”為檢索關鍵詞。檢索年限為“1990年1月至2012年12月”。

1.3 資料的提取 由2名研究員獨立檢索和評價相關文獻，決定研究是否被納入，如有分歧則討論解決。提取的資料包括研究的一般情況（包括研究名稱、發(fā)表年份、樣本量、疾病種類、隨訪時間、比伐盧定及肝素藥物的用量及時間、伴隨用藥）；研究終點包括短期（住院期間至30d）的MACEs（死亡，再次心肌梗死，再次血運重建）及術后出血并發(fā)癥等數(shù)據(jù)。

1.4 納入文獻的質量評價 采用Jadad評分量表[1]對所有符合入選標準的RCT進行質量評價。1～2分為低質量文章，3～5分為高質量文章。

1.5 統(tǒng)計學分析 應用RevMan 5.1軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學處理。采用相對危險度（RR）及其95%可信區(qū)間（CI）為效應量。采用χ2檢驗分析納入研究的臨床異質性[2]，若P＜0.10及I2＞50%為存在明顯異質性。對同質者用固定效應模型進行分析，存在統(tǒng)計學異質性者用隨機效應模型合并分析。繪制漏斗圖檢驗是否存在發(fā)表偏倚，對相關研究進行敏感性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢出文獻115篇，其中英文共110篇，中文5篇，通過閱讀摘要及全文后選出符合標準的英文文獻11篇[3-15]，中文文獻1篇[16]。

2.2 納入研究的基本情況及質量評價 12項研究（表1）共納入37 024例患者。入選研究之間基線特征相似，均具有較好的可比性且符合研究的設定標準。納入的12項研究均為隨機臨床試驗，11項研究[3-15]均描述了隨機分組方法，5項研究描述了分配隱藏[4,6,10,12,14]，7項研究采用了盲法[3,6,9,12,10,14,16]，12項研究均報道了失訪人數(shù)及其原因以及是否存在混雜因素使結果產(chǎn)生偏倚情況。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 比伐盧定與肝素制劑對PCI患者死亡率影響的比較 對近期死亡率的影響：比伐盧定組為1.05%（216/20497），肝素組為0.96%（155/16143）。異質性檢驗結果顯示：P=0.26，I2=19%，采用固定效應模型進行數(shù)據(jù)合并。結果顯示：RR=0.96，95%CI：0.78～1.18，P＞0.05，比伐盧定組與肝素組間比較無統(tǒng)計學差異。對遠期死亡率的影響：比伐盧定組為3.35%（446/13305），肝素組為3.42%（297/8686）。異質性檢驗結果顯示：P=0.15，I2=47%，采用固定效應模型進行數(shù)據(jù)合并。結果顯示：RR=0.94，95%CI：0.81～1.08，P＞0.05，比伐盧定組與肝素組間比較無統(tǒng)計學差異。

2.3.2 比伐盧定與肝素制劑對PCI患者再次心肌梗死發(fā)生率影響的比較 對短期再次心肌梗死發(fā)生率影響：比伐盧定組為5.16%（1058/20486），肝素組5.31%（857/16133）。異質性檢驗結果顯示：P=0.19，I2=27%，故采用固定效應模型進行數(shù)據(jù)合并。結果顯示RR=1.00，95%CI：0.91～1.09，P＞0.05，比伐盧定組與肝素組間比較無統(tǒng)計學差異。對遠期再次心肌梗死發(fā)生率影響：比伐盧定組為6.52%（868/13305），肝素組為5.84%（507/8686）。異質性檢驗結果示P=0.25，I2=27%，采用固定效應模型行數(shù)據(jù)合并。結果顯示RR=1.06，95%CI：0.95～1.18，P＞0.05，比伐盧定組與肝素組間無統(tǒng)計學差異。

表1 納入的所有RCT 試驗

2.3.3 比伐盧定與肝素制劑對PCI患者再次血運重建發(fā)生率影響的比較 對短期再次血運重建發(fā)生率的影響：比伐盧定組為2.00%（369/18448），肝素組為1.76%（244/13855）。異質性檢驗結果顯示P=0.21，I2=26%，采用固定效應模型進行數(shù)據(jù)合并。結果示RR=1.04，95%CI：0.89～1.23，P＞0.05，比伐盧定組與肝素組間比較無統(tǒng)計學差異。對遠期再次血運重建發(fā)生率的影響：比伐盧定組為8.72%（1160/13305），肝素組為8.62%（749/8686）。異質性檢驗結果示I2=62%，P=0.07，故采用固定效應模型進行數(shù)據(jù)合并。結果示RR=1.03，95%CI：0.94～1.12，P＞0.05，比伐盧定組與肝素組間比較無統(tǒng)計學差異。

2.3.4 比伐盧定與肝素制劑對PCI患者短期出血事件發(fā)生率影響的比較 比伐盧定組為3.58%（734/20513），肝素組為5.81%（920/15827）。異質性檢驗結果示P=0.02，I2=53%，采用隨機效應模型進行數(shù)據(jù)合并。結果示RR=0.58，95%CI：0.48～0.69，P＜0.001，比伐盧定組短期出血事件發(fā)生率低于肝素組（圖1）。

2.3.4.1 單用比伐盧定與單用肝素對短期出血事件發(fā)生率的影響 比伐盧定組為3.38%（154/4555），肝素組為7.08%（321/4534）。異質性檢驗結果示P=0.02，I2=75%，采用隨機效應模型進行數(shù)據(jù)合并。結果示RR=0.48，95%CI：0.30～0.78，P=0.003，單用比伐盧定短期出血事件發(fā)生率低于單用肝素組（圖2）。

2.3.4.2 比伐盧定與肝素均聯(lián)用GPⅡb/Ⅲa拮抗劑對短期出血事件發(fā)生率的影響 比伐盧定組為3.96%（387/9773），肝素組為5.34%（273/5098）。異質性檢驗結果示P=0.59，I2=0%，采用隨機效應模型行數(shù)據(jù)合并。結果示RR=0.72，95%CI：0.61～0.83，P＜0.001，比伐盧定聯(lián)用GPⅡb/Ⅲa拮抗劑組短期出血事件發(fā)生率低于肝素均聯(lián)用GPⅡb/Ⅲa拮抗劑組（圖3）。

2.3.4.3 單用比伐盧定與肝素聯(lián)用GPⅡb/Ⅲa拮抗劑對短期出血事件發(fā)生率的影響 比伐盧定組為3.79%（564/14869），肝素組為5.59%（574/10274）。異質性檢驗結果示P=0.33，I2=12%，采用隨機效應模型行數(shù)據(jù)合并。結果示RR=0.66，95%CI：0.59～0.74，P＜0.001，比伐盧定組短期出血事件發(fā)生率低于肝素聯(lián)用GPⅡb/Ⅲa拮抗劑組（圖4）。

2.4 發(fā)表性偏倚及評估 使用Revman 5.1軟件將納入研究的短期死亡率數(shù)據(jù)繪制成漏斗圖，圖形對稱提示不存在發(fā)表偏倚（圖5）。由于異質性檢驗表明短期內出血事件存在異質性，故使用Stata軟件做敏感性分析（圖6），提示HIRULOG、ACUITY研究可能是引起出血事件的異質性的原因，進一步做點狀圖發(fā)現(xiàn)HIRULOG及ACUITY研究依然在區(qū)間范圍之外（圖7）。

3 討論

比伐盧定是一種新型的直接凝血酶抑制劑，其抗凝成分是水蛭素衍生物，抗凝作用具有直接性、特異性、可逆性的優(yōu)點，抗凝效果更加充分。近年來比伐盧定的臨床應用日益廣泛，包括經(jīng)皮冠狀動脈血管成形術（PTCA）、UAP、ACS及MI、外周動脈介入治療、大型心臟外科心肺移植術中的抗凝治療。目前，美國FDA已批準比伐盧定作為肝素替代物用于PTCA患者。2011年歐洲心臟病學會（ESC）發(fā)布的非ST段抬高急性冠脈綜合征及2011年ACC/AHA對PCI指南均推薦比伐盧定抗凝的價值[17,18]。

圖1 比伐盧定與肝素制劑對PCI患者短期出血事件發(fā)生率影響的比較

圖2 單用比伐盧定與單用肝素對短期出血事件發(fā)生率影響的比較

圖3 比伐盧定與肝素均聯(lián)用GPⅡb/Ⅲa拮抗劑對短期出血事件發(fā)生率影響的比較

國外薈萃研究表明比伐盧定與肝素的MACEs發(fā)生率相似，但比伐盧定能降低術后出血風險。2009年De Luca[19]納入9項RCTs（n=28 759），結果顯示比伐盧定與普通肝素相比并不能降低30天死亡率，而30天的MI發(fā)生率有升高的趨勢，但比伐盧定較普通肝素制劑聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa 受體抑制劑能降低50%的出血風險。2011年Lee[20]納入5項臨床試驗（n=19 772）示比伐盧定對比肝素制劑聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑MACEs事件發(fā)生率接近，但可降低出血風險。2012年Bertrand[21]納入3項RCT及13項觀察性研究（n=32 492）發(fā)現(xiàn)，對經(jīng)股動脈途徑行PCI術的患者，比伐盧定較普通肝素單藥治療能顯著降低30天的出血并發(fā)癥風險，但兩組30d的MACEs事件發(fā)生率相似。本研究納入12項RCTs（n=37 024），Meta分析結果顯示無論兩種抗凝藥單用或者聯(lián)用血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，比伐盧定與肝素制劑對PCI患者在死亡率、心肌梗死、再次血運重建的結局相似，但比伐盧定在減少術后出血風險方面更有優(yōu)勢。本研究雖然結論與既往Meta分析結論相似，但納入臨床試驗的證據(jù)級別較高，較新，同時由于比伐盧定在國內仍處于臨床試驗階段，本文納入了一篇國內文獻，表明了比伐盧定在冠狀動脈介入治療中的應用價值。

圖4 單用比伐盧定與肝素聯(lián)用GPⅡb/Ⅲa拮抗劑對短期出血事件發(fā)生率影響的比較

圖5 漏斗圖分析結果

圖6 短期出血風險率敏感性分析

圖7 短期出血終點異質性分析

本研究存在一定的局限性：①研究偏倚：入選研究的納入標準、排除標準及用藥種類、時間、劑量，合并用藥、結局終點的定義、隨訪時間等存在差異，導致研究存在異質性，可能對研究結果產(chǎn)生一定的影響，如比伐盧定或肝素的給藥方式不同，有無合并用藥，GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的藥物種類、給藥方式不同可能對出血造成影響；各研究之間對心肌梗死定義，再次血運重建，出血的定義不同；隨訪時間雖然經(jīng)過簡化，但組間可比性仍欠妥；②異質性分析提示ACUITY、HIRULOG研究存在異質性，可能因ACUITY研究有超過2/3的患者使用比伐盧定，而HIRULOG研究兩組均納入陳舊性心肌梗死患者，由于其術前使用肝素制劑抗凝對出血結果造成影響；③納入研究數(shù)量仍不足。

本次Meta分析結合國內外最新研究數(shù)據(jù)，評價了比伐盧定及肝素制劑對行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療患者的有效性及安全性，結果顯示兩組在死亡率、心肌梗死、再次血運重建等MACEs的結局相似，而無論是否聯(lián)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，比伐盧定對預防短期術后出血更有優(yōu)勢。但該藥物的臨床評價還有待進一步的亞組分析及大樣本、多中心的隨機對照臨床試驗的深入研究。

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