肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合微波消融治療大肝癌的臨床研究

劉 楨 張 濤 蘇曉妹 朱亞杰 楊 波

肝癌是世界上發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，居惡性腫瘤死亡率第三位，多數(shù)肝癌發(fā)現(xiàn)時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)[1]，目前肝癌的局部治療有多種手段[2,3]，但大肝癌的治療仍缺乏有效的治療模式，因此,我們從2008年3月～ 2010年3月對(duì)我科收治的大肝癌患者,行肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)聯(lián)合微波治療(MWA)，以探討兩者聯(lián)合模式在大肝癌中的臨床價(jià)值,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2008年3月至2010年3月我科收治的原發(fā)性大肝癌患者32例,納入條件:病例均經(jīng)肝穿刺細(xì)胞學(xué)檢查,病理檢查證實(shí)為原發(fā)性肝癌；病灶≤4個(gè)，且只有一個(gè)病灶直徑在5～10 cm；無(wú)明顯黃疸及肝外轉(zhuǎn)移；年齡18～70歲；無(wú)大量腹腔積液；不合并嚴(yán)重的內(nèi)科疾??；Karno-fsky評(píng)分>50分；無(wú)嚴(yán)重出血傾向。

1.2 方法

TACE:應(yīng)用Seldinger技術(shù)經(jīng)皮穿刺股動(dòng)脈插管至肝動(dòng)脈,造影確定腫瘤供血?jiǎng)用},行灌注化療和栓塞術(shù)?；熕幬?表柔比星30 mg,5-氟尿嘧啶1000 mg。栓塞劑為40%碘化油5～15 ml。間隔3周行第2次TACE術(shù),栓塞次數(shù)1～3次/人。大多數(shù)病灶血供減少50%以上后才行微波消融治療。

MWA：首先行超聲造影檢查提示仍有活性部位，微波治療裝置和微波冷循環(huán)輻射器使用南京慶海微波公司生產(chǎn)的,功率150 W,微波發(fā)射頻率為2450 kHz,兩根輸出電極。術(shù)前給予杜冷丁、胃復(fù)安預(yù)處理，局麻,在彩超(美國(guó)GE公司)引導(dǎo)下，取單(雙)根微波穿刺電極進(jìn)針,進(jìn)入瘤體底部,開(kāi)啟水冷循環(huán)系統(tǒng),原位加熱,根據(jù)患者耐受程度及腫瘤大小來(lái)調(diào)節(jié)功率、進(jìn)針次數(shù)和時(shí)間，一般選用功率60～100 W,作用時(shí)間5～10 min,治療后B超下見(jiàn)該腫瘤體完全被強(qiáng)回聲所覆蓋。治療結(jié)束后,退針時(shí)(70 W,5 s)加熱，預(yù)防穿刺道出血和腫瘤細(xì)胞種植。每個(gè)瘤體用兩根穿刺電極。退針時(shí)電凝止血。注意保護(hù)大血管、膽囊等重要組織結(jié)構(gòu)。行微波治療1～3次，每周1次，至消融完全。

1.3 療效評(píng)價(jià)

近期療效：治療后均行CT、超聲造影檢查以評(píng)價(jià)病灶活性范圍，按WHO制定的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定，療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD) 和進(jìn)展(PD)。每3個(gè)月復(fù)查超聲造影、CT、AFP、肝功能，統(tǒng)計(jì)1、2年生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件，采用Kaplan- Meier法計(jì)算生存率及描繪生存曲線。Log-rank檢驗(yàn)比較患者生存率，并進(jìn)行Cox回歸多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

隨訪時(shí)間從2008年4月至2012年2月，4例至今仍存活，1例于治療后第8個(gè)月失訪。

2.1 近期療效

治療1個(gè)月后，29例治療前AFP水平升高中28例呈不同程度地下降，其中24例患者AFP水平下降超過(guò)50%，6例患者AFP水平降至正常范圍。經(jīng)TACE聯(lián)合MWA治療后，行超聲造影及CT檢查顯示，32例患者CR 9.4%(3/32)，PR 56.3%(18/32)，SD 25.0%(8/32)，PD 9.4%(3/32)；共54個(gè)病灶，32個(gè)長(zhǎng)徑為5～10 cm的病灶中21個(gè)滅活面積>50%，其余22個(gè)1～4 cm的病灶中20個(gè)完全滅活，完全滅活率為90.9%。

2.2 生存率

32例患者中位生存時(shí)間為(19.0±2.7)個(gè)月，1年生存率為66.1%，2年生存率為36.9%，其生存曲線見(jiàn)圖1。27例死亡患者中，生存時(shí)間<1年11例，1～2年9例，生存時(shí)間為1～35(15.0±8.7)個(gè)月。由表1可見(jiàn)，患者性別、年齡對(duì)其生存率無(wú)明顯影響，腫瘤最大長(zhǎng)徑、Child分級(jí)、病灶數(shù)目、是否伴有門(mén)靜脈血栓對(duì)患者生存率有顯著影響，各生存曲線見(jiàn)圖2～5。Cox回歸多變量分析結(jié)果顯示：腫瘤最大長(zhǎng)徑、Child分級(jí)、病灶數(shù)目、是否伴有門(mén)靜脈血栓均是影響患者預(yù)后的重要因素，見(jiàn)表2。

表1 不同因素對(duì)患者生存率的影響分析

表2 Cox回歸分析不同因素對(duì)患者生存的影響

圖1 總生存曲線圖

圖2 不同病灶長(zhǎng)徑生存曲線圖

圖3 肝功能Child A級(jí)和B級(jí)生存曲線圖

圖4 病灶數(shù)目≤2個(gè)和3～4個(gè)生存曲線圖

圖5 有門(mén)靜脈血栓和無(wú)血栓生存曲線圖

2.3 不良反應(yīng)

32例患者治療后無(wú)TACE及MWA操作相關(guān)的致死并發(fā)癥發(fā)生，1例在TACE治療后1個(gè)月死于肝功能衰竭、肝腎綜合征，18例出現(xiàn)不同程度發(fā)熱，27例出現(xiàn)輕微腹痛，15例出現(xiàn)嘔吐等，28例肝功能檢查提示谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶呈一過(guò)性升高，經(jīng)對(duì)癥及保肝治療后均好轉(zhuǎn)。

3 討論

臨床上大多數(shù)肝癌發(fā)現(xiàn)時(shí)已是中晚期，僅10%～37%的患者有手術(shù)機(jī)會(huì)，目前非手術(shù)治療有多種方法，如TACE、經(jīng)皮無(wú)水酒精療法(PEI)、射頻消融(RFA)、WMA[4]等，但針對(duì)>5 cm的大肝癌，目前仍無(wú)明確有效的治療方法，每一種局部治療都有其局限性，目前TACE被認(rèn)為是首選的非手術(shù)治療方法，有效率為16%～55%[5]，通過(guò)破壞毛細(xì)血管床，阻斷腫瘤血供導(dǎo)致大片腫瘤細(xì)胞壞死，由于肝臟腫瘤80%的血供來(lái)源于肝動(dòng)脈，導(dǎo)致仍有一部分腫瘤細(xì)胞殘存，另外有些乏血供、碘油沉積不佳的病灶，在TACE后殘存的腫瘤細(xì)胞易再次復(fù)發(fā)，僅第一及第二次TACE對(duì)破壞腫瘤血供療效較佳[6]，因此多次行TACE仍不能很好地解決這個(gè)問(wèn)題，需要聯(lián)合其余局部治療，如PEI、RFA、MWA等[7]，PEI由于受到乙醇在肝腫瘤內(nèi)擴(kuò)散范圍和人體對(duì)乙醇耐受量等因素的影響，其療效受到一定限制。目前國(guó)際上對(duì)TACE聯(lián)合RFA研究較多，對(duì)TACE聯(lián)合MWA報(bào)道甚少，多項(xiàng)研究顯示，MWA與RFA在有效率、生存獲益方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[8,9]，但MWA缺點(diǎn)更少，能減少漏空現(xiàn)象，更短時(shí)間內(nèi)能產(chǎn)生更大的凝結(jié)區(qū)域，使消融更完全[10,11]，因此，本課題研究TACE聯(lián)合MWA模式帶來(lái)的療效及生存獲益。

Ming Shi等研究顯示，單純行TACE治療初治肝癌1年生存率為47%，2年生存率為10%[12]，MWA主要用于病灶<3 cm[13]，單純微波消融目前沒(méi)有用于大肝癌的治療，本研究32例患者總1年生存率為66.1%，2年生存率為36.9%，均較單純治療高，TACE和MWA聯(lián)合模式可能達(dá)到相加或協(xié)同的作用。其可能機(jī)制為:MWA存在“熱沉效應(yīng)”，血流會(huì)減少微波時(shí)產(chǎn)生的熱量，TACE先阻斷血供，減少M(fèi)WA治療時(shí)血流帶走的微波熱量，從而增強(qiáng)微波療效[14]；TACE阻斷血供后，微波凝結(jié)區(qū)域阻力下降，凝結(jié)范圍更大[15]；微波熱消融對(duì)化療栓塞時(shí)滯留在肝腫瘤內(nèi)的化療藥物有增敏作用。

TACE聯(lián)合MWA耐受性良好，均未出現(xiàn)操作相關(guān)致死并發(fā)癥。其中最嚴(yán)重的1例在TACE治療后1個(gè)月死亡于肝功能衰竭、肝腎綜合征，可能與其腫瘤惡性程度高，病情進(jìn)展快，療效差有關(guān)。Hwang等研究顯示TACE栓塞劑量與次數(shù)的增加能增強(qiáng)療效，同時(shí)可能導(dǎo)致肝功能損害，其導(dǎo)致的肝功能損害主要與Child分級(jí)、碘化油劑量有關(guān)[16]，因此本研究大多選擇Child A、B級(jí)患者，僅有2例Child C級(jí)一般情況可、強(qiáng)烈要求積極治療的患者，經(jīng)內(nèi)科治療好轉(zhuǎn)后給予碘化油5 ml栓塞，2例均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。

本研究多因素分析顯示，腫瘤大小、Child分級(jí)、病灶數(shù)目、是否伴有門(mén)靜脈血栓均是影響大肝癌患者預(yù)后的重要因素，微波消融主要用于病灶<3 cm，但本研究顯示，微波消融用于病灶5～8 cm、Child A級(jí)、病灶數(shù)目少、不伴門(mén)靜脈血栓的大肝癌患者，也能取得較好的療效。國(guó)際上有關(guān)TACE聯(lián)合MWA治療大肝癌的報(bào)道甚少，國(guó)內(nèi)Liu等聯(lián)合TACE及MWA治療大肝癌中位生存時(shí)間為(11.61±1.6)個(gè)月[17]，本組中位生存時(shí)間為(19.0±2.7)個(gè)月，可能與本組中病灶大小大多為5～8 cm有關(guān)。

本研究應(yīng)用TACE聯(lián)合MWA治療大肝癌32例取得了較好的療效,且創(chuàng)傷小、安全性高，因此，TACE聯(lián)合MWA是無(wú)法手術(shù)的大肝癌患者有效的治療模式，但仍有待于大樣本、多中心聯(lián)合研究的進(jìn)一步證實(shí)。

[1] Ikeda K.Current therapy for hepatocellular carcinoma〔J〕.Nihon Rinsho,2010,68(6):1129.

[2] Livraghi T,M?kisalo H,Line PD.Treatment options in hep-atocellular carcinoma today〔J〕.Scand J Surg,2011,100(1):22.

[3] Lencioni R,Chen XP,Dagher L,et al.Treatment of intermediate/advanced hepatocellular carcinoma in the clinic:how can outcomes be improved?〔J〕.Oncologist,2010,15(4):42.

[4] 周劍寅,王效民.肝癌局部消融治療的研究進(jìn)展〔J〕.實(shí)用癌癥雜志,2005,20(6):662.

[5] 尹正錄,吳萬(wàn)垠,孟兆祥,等.經(jīng)肝動(dòng)脈灌注栓塞治療232例原發(fā)性肝癌患者的臨床分析〔J〕.實(shí)用癌癥雜志,2011,26(5):500.

[6] Gao F,Gu YK,Fan WJ,et al.Evaluation of transarterial c-hemoembolization combined with percutaneous ethanol ablation for large hepatocellular carcinoma〔J〕.World J Gastroenterol,2011,17(26):3145.

[7] Guan YS,Liu Y.Interventional treatments for hepatocellular carcinoma〔J〕.Hepatobiliary Pancreat Dis Int,2006,5(4):495.

[8] McWilliams JP,Yamamoto S,Raman SS,et al.Percutaneous ablation of hepatocellular carcinoma:current status〔J〕.J Vasc Interv Radiol,2010 21(8):S204.

[9] 呂明德,謝曉燕,陳俊偉,等.超聲引導(dǎo)消融治療肝癌微波與射頻的比較〔J〕.中華超聲影像學(xué)雜志,2002,11(1):7.

[10] Lencioni R,Crocetti L.Local-regional treatment of hepatocellular carcinoma〔J〕.Radiology,2012,262(1):43.

[11] Ahmad F,Gravante G.Large volume hepatic microwave ablation elicits fewer pulmonary changes than radiofrequency or cryotherapy〔J〕.J Gastrointest Surg,2010,14(12):1963.

[12] Shi M,Chen JA,Lin XJ,et al.Transarterial chemoembolization as initial treatment for unresectable hepatocellular carcinoma in southern China〔J〕.World J Gastroenterol,2010,16(2):264.

[13] Yin XY,Lu MD.Percutaneous ablation for small hepatocellular carcinoma〔J〕.Expert Rev Gastroenterol Hepatol,2009,3(2):121.

[14] Webb H,Lubner MG,Hinshaw JL.Thermal ablation〔J〕.Semin Roentgenol,2011,46(2):133.

[15] Bhardwaj N,Dormer J,Ahmad F,et al.Microwave ablation of the liver:a description of lesion evolution over time and an investigation of the heat sink effect〔J〕.Pathology,2011,43(7):725.

[16] Hwang JI,Chow WK,Hung SW,et al.Development of a safety index of transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma to prevent acute liver damage〔J〕.Anticancer Res,2005,25(3c):2551.

[17] Liu C,Liang P,Liu F,et al.MWA combined with TACE as a combined therapy for unresectable large-sized hepotocellular carcinoma〔J〕.Int J Hyperthermia,2011,27(7):654.