韌帶損傷及人工韌帶應用與研究

，，

紡織面料技術教育部重點實驗室，紡織學院，東華大學(上海，201620)

0 前言

韌帶是連接關節(jié)兩骨或軟骨之間的纖維樣致密結締組織束或膜，主要由彈力纖維及膠原纖維交織而成。韌帶具有一定的彈性，抗拉力強，主要發(fā)揮維持關節(jié)穩(wěn)定并限制其超越生理活動范圍之作用。在劇烈運動、暴力活動及意外情況下，人體韌帶常由于非生理性的受力動作而導致挫傷、斷裂或缺損，如膝關節(jié)前交叉韌帶和后交叉韌帶的斷裂和損傷、踝關節(jié)外側韌帶的損傷等。對于輕微的韌帶損傷，臨床多采用保守的治療方法。對于韌帶斷裂及缺損，臨床必須采用手術的方法進行吻合或移植。人工韌帶移植是目前臨床上最具發(fā)展前景的治療手段之一，故本文就人工韌帶的研發(fā)應用現(xiàn)狀及未來發(fā)展做一綜述。

1 人體易損傷韌帶的形態(tài)、結構與功能

人體韌帶屬于致密結締組織，最常見的有膝關節(jié)韌帶和踝關節(jié)韌帶。膝關節(jié)的韌帶主要有前交叉韌帶(Anterior Cruciate Ligament, ACL)[1-2]、后交叉韌帶(Posterior Cruciate Ligament, PCL)[2-3]、脛側副韌帶(Tibular Collateral Ligament, TCL)[2,4-5]和腓側副韌帶(Fibular Collateral Ligament, FCL)[2,6]。

踝關節(jié)的韌帶主要有3組：①外側韌帶，又稱為距腓前韌帶、跟腓韌帶和距腓后韌帶，是踝部最薄弱的韌帶。②內側韌帶，又稱“三角韌帶”，是踝關節(jié)最堅強的韌帶，主要功能是防止踝關節(jié)外翻[7]。③下脛腓韌帶，又稱脛腓橫韌帶，分別于脛腓骨下端的前方和后方，將脛骨、腓骨緊緊地連接在一起，加深踝穴的前后方，穩(wěn)定踝關節(jié)[8]。

2 人體韌帶損傷的主要表現(xiàn)及其治療

韌帶損傷不僅發(fā)生在劇烈運動時，如體育競賽、舞蹈、雜技等，日常生活中的車禍、高空墜落等意外，也會導致韌帶的嚴重損傷[9]。韌帶損傷的臨床表現(xiàn)為局部腫痛、壓痛或關節(jié)不穩(wěn)等。韌帶損傷的治療目前主要包括3種治療手段：①韌帶的輕微損傷，大多采取保守治療的方法，如藥物治療、推拿按摩。②韌帶的斷裂，需要進行手術縫合。③若情況更甚者，如韌帶缺損，則需要韌帶移植。

2.1 韌帶的損傷類型

2.1.1 膝關節(jié)韌帶損傷

目前，最常見的韌帶損傷有膝關節(jié)韌帶損傷和踝關節(jié)韌帶損傷。膝關節(jié)損傷是運動中最易發(fā)生的損傷，治療不當會導致膝關節(jié)運動不平穩(wěn)，嚴重影響膝關節(jié)的運動功能[10]。前交叉韌帶的損傷主要有以下3類：①膝內翻或外翻扭傷。②膝關節(jié)過伸損傷。③膝關節(jié)屈曲位支撐傷[11]。后交叉韌帶的損傷主要包括2類：①膝關節(jié)過伸。②脛骨向后移位[12]。

2.1.2 踝關節(jié)韌帶損傷

踝關節(jié)是一種高度適配的鞍狀負重關節(jié)，有多組韌帶參與關節(jié)穩(wěn)定。踝關節(jié)韌帶損傷也是臨床常見的韌帶損傷[13]。踝關節(jié)損傷后如治療不及時或處理不當，可造成踝關節(jié)不穩(wěn)定，繼發(fā)創(chuàng)傷性關節(jié)炎，嚴重影響踝關節(jié)功能[14]。因此，在治療骨折損傷的同時，積極關注有關韌帶的修復以增加關節(jié)的穩(wěn)定性，是臨床必須關注的問題之一[7,8.15]。

2.2 韌帶損傷的治療

2.2.1 保守治療

保守治療強調的是早期運動和積極的康復訓練，對于急性前交叉韌帶損傷的患者，在受傷后的第1周，可應用冷敷、膝關節(jié)包扎及制動等方法來減少關節(jié)內的出血。在疼痛和腫脹消退后開始進行關節(jié)活動以及下肢肌肉力量的訓練，尤其是恢復股四頭肌的肌力[16]。對于后交叉韌帶，單純后交叉韌帶斷裂或不完全斷裂，可先用長腿石膏托行功能位外固定4～6周。受傷后第1周可用冷敷、包扎及制動等來減少關節(jié)內出血。第2周開始關節(jié)活動及下肢肌肉力量的訓練[3]。對于踝關節(jié)韌帶損傷，常用的保守治療方法有：針灸療法，外敷療法，溫水療法，注射療法，高壓氧治療等。

2.2.2 手術治療

對損傷韌帶的手術治療通常包括微創(chuàng)治療、手術縫合及韌帶移植等。對單純后交叉韌帶損傷及復合型后交叉韌帶損傷的治療，以關節(jié)鏡來重建后交叉韌帶已成為較理想的選擇。關節(jié)鏡手術具有愈合快、損傷小、痛苦少等特點，且可防止膝關節(jié)不穩(wěn)和骨性關節(jié)炎的發(fā)生[17]。

踝關節(jié)韌帶斷裂的瘢痕愈合會使韌帶強度大大降低，日久易產生踝關節(jié)疼痛等創(chuàng)傷性關節(jié)炎，對關節(jié)功能恢復影響較大。因此，在確診韌帶斷裂且有踝關節(jié)明顯不穩(wěn)定時，應當進行手術修補治療，首選原位修復或重疊緊縮縫合術；當韌帶從止點撕脫且難以直接縫合時，行止點重建術[14,18]。

目前在前交叉韌帶重建手術中，最常用的治療手段當屬韌帶移植。移植物可依據(jù)移植材料不同分為三類：自體移植物、異體移植物和人工合成韌帶移植物。自體移植物是最早應用的移植物，其優(yōu)點是易被移植部位接受、愈合時間短且易獲得，缺點是要受到患者自體肌腱情況和數(shù)量的限制，可帶來相應的并發(fā)癥。應用異體移植物作為前交叉韌帶的替代品，具有縮短手術時間，同時具有避免取腱并發(fā)癥的優(yōu)點[19]，但存在免疫排斥反應及愈合延遲、供體來源受限、交叉?zhèn)魅厩覂r格昂貴等不足[18]。因此，人工韌帶必將成為未來臨床上最具應用潛力的韌帶移植物。

3 人工韌帶治療韌帶損傷

20世紀80年代以后，隨著合成材料的發(fā)展，臨床上開始較多使用人工韌帶。人工韌帶重建交叉韌帶的療效主要取決于人工韌帶的力學性能及生物學性能。按照人工韌帶材料的來源，可分為合成材料人工韌帶和天然材料人工韌帶。按照人工韌帶材料的降解性能，可分為降解型人工韌帶和非降解型人工韌帶。

3.1 降解型人工韌帶

常見的降解型人工韌帶有組織工程人工韌帶、天然材料人工韌帶和合成可降解材料人工韌帶等3類。

組織工程人工韌帶的研發(fā)需要4項基本條件：種子細胞、結構支架、生物調節(jié)因子(生長因子和細胞因子)和機械調節(jié)因素(如循環(huán)的張力)。而且，理想的組織工程韌帶支架材料應具有以下特點:①具有良好的生物力學性能。②具有良好的生物相容性。③具有適宜的降解速度。目前用于組織工程人工韌帶的支架材料可分為天然生物材料(膠原、蠶絲、異基因細胞外基質支架)和合成可降解材料(聚羥基乙酸、聚乳酸及聚乙交酯-丙交酯)兩大類[20]。膠原纖維是構成韌帶的基本結構物質，具有較高的抗張強度。Cooper等人采用組織工程的方法制備了一種仿生的前交叉韌帶，結果表明具有較好的生物相容性[21]。2007年，王昆等人采用脫細胞技術制備了一種細胞外基質樣人工韌帶，成品外觀與正常韌帶相似，質地柔韌。力學測試結果顯示該人工韌帶保留了膠原纖維的黏彈性及抗拉伸性能，力學性能與山羊的正常前交叉韌帶接近[22]。

黏膜下層是一種天然、無細胞、可生物降解的細胞外膠原基質，這種無細胞基質主要由螺旋交織的I型和III型膠原組成[23]，可由小腸黏膜下層、膀胱和輸尿管制取。Dejardin等[24]用豬小腸黏膜下層修復犬肩袖韌帶的損傷，術后6個月行組織學檢測，顯示無異物或免疫學反應，與周圍組織無黏連，再生肌腱的力學強度與天然肌腱相比無顯著性差異。但Badylak[25]在羊的前交叉韌帶重建模型實驗中，發(fā)現(xiàn)3個月后小腸黏膜下層的抗拉力明顯降低。與膠原相比較，蠶絲則具備力學性能好、易加工、在體內外降解速率緩慢等諸多優(yōu)點[26]。Li等[27]研究發(fā)現(xiàn)，在植入體內兩年后，植入位點不產生異體識別，意味著蠶絲的完全降解。Altman等[28]開發(fā)了一種蠶絲絲素纖維基質，這種基質較好地滿足了人類前交叉韌帶的力學特性且有良好的抗疲勞性能。但是Altman設計的蠶絲韌帶支架也存在缺陷，由于其內部的致密結構使得細胞向內生長十分困難，不利于形成三維立體的細胞網絡。與蠶絲相比，蛛絲具有更高的強度和彈性[29]。因此，有學者就嘗試利用基因重組蛛絲蛋白制備組織工程支架的可能性[30]。但此研究尚處于起步階段，許多問題需要進一步研究。

合成可降解材料，比如聚乳酸、聚羥基乙酸及聚乙交酯-丙交酯等，術后中長期會由于材料疲勞而出現(xiàn)斷裂。而且，還會因為組織相容性問題而出現(xiàn)關節(jié)滑膜炎等并發(fā)癥。因此，這類人工韌帶尚未獲得良好的臨床結果[31]。

總之，組織工程支架材料絕大多數(shù)還處于研究階段，與臨床應用尚有距離。合成可降解材料相比天然生物材料，細胞親和力較差。常需要采用改性方法對其表面進行改性來改善細胞親和力。因此，未來開發(fā)與天然材料的復合支架逐漸成為研究熱點，這樣既改善了合成材料支架的細胞親和力，又提高了天然材料支架的力學性能。

3.2 非降解型人工韌帶

非降解型人工韌帶常見的有聚酯材料人工韌帶和聚四氟乙烯材料人工韌帶等。表1歸納了目前已有報道的幾類非降解型人工韌帶。

表1 非降解型人工韌帶Tab.1 Non- degradable artificial ligament

*表示這類人工韌帶目前臨床使用中。

聚酯材料人工韌帶多采用紡織技術制備而成，主要包括機織、針織、編織等技術。聚酯材料人工韌帶具備較好的彈性、良好的縱向順應性及抗張強度等優(yōu)點，部分產品已成功應用于臨床。目前，已經商品化的紡織基聚酯材料人工韌帶有法國Laboureau公司生產的LARS人工韌帶、英國及日本聯(lián)合研制的Leeds-Keio支架型人工韌帶、Kennedy LAD加強型人工韌帶等。LARS系列人工韌帶結構模仿人體真韌帶的結構，內部縱向纖維主要起抗疲勞及輔助成纖維細胞長入作用，外層的經編結構提供強度和抗拉伸能力，所用材料為PET纖維。Klein等[32]發(fā)現(xiàn)應用滌綸韌帶其碎屑性滑膜炎發(fā)病率大于20%。臨床資料顯示，已經應用于：PCL重建、ACL修復、跟腱裂、踝部不穩(wěn)、肘/臀部固定等[33]。LARS人工韌帶由于需要損傷韌帶殘端的纖維母細胞長入其中而實現(xiàn)韌帶化，因此對急性損傷的病人最為適合[3-4]。Leeds-Keio人工韌帶于1982年由英國Leeds大學和日本慶應大學聯(lián)合研制，是由9800根直徑為20μm的PET纖維，編織成有2.5 mm×2.5 mm網眼孔的雙套管條索狀人工韌帶。但是，Leeds-Keio韌帶穩(wěn)定性較差，不適用于人前交叉韌帶的重建[35]。Meins等[35]對Leeds-Keio韌帶重建ACL患者平均隨訪3年，結果顯示98%恢復原來的工作，94%恢復體育運動，90%膝關節(jié)客觀穩(wěn)定。然而Murray等[36]報道了18例Leeds-Keio重建患者平均13.3年的隨訪結果，其中5例經關節(jié)鏡證實Leeds-Keio韌帶斷裂，IKDC評分結果較差，提示應注意人工韌帶假體的生物疲勞與體內使用壽命問題。Kennedy LAD是應用較多的加強型韌帶，由聚丙烯材料制作，1986年用于臨床。Kennedy LAD的主要作用是分擔重建韌帶生物愈合前張力喪失期負荷，以及在韌帶預張固定過程中保護移植物薄弱區(qū)。因此，Kennedy LAD用于急性前交叉韌帶損傷重建的修復具有明顯的療效[37]。

聚四氟乙烯材料人工韌帶比較常見的是Gore-Tex人工韌帶。Gore-Tex人工韌帶是由多孔的聚四氟乙烯(PTFE)形成的單一長條纖維，其抗拉強度為天然前交叉韌帶的3倍，不易與宿主發(fā)生生物性愈合。大量臨床研究顯示，此型韌帶早期效果較好，但遠期效果不佳，不能作為交叉韌帶的持久替代物[37,38]。碳纖維韌帶不能提供足夠的抗拉強度、柔順性差、組織相容性差、裂解顆粒易引起較重的炎性反應、手術操作困難等原因限制了其進一步應用[39]。影響支架型人工韌帶臨床效果的主要因素是韌帶的早期穩(wěn)定和新生物的長入程度。

3.3 人工韌帶治療的優(yōu)勢與不足

人工韌帶手術操作簡便、用時短、手術創(chuàng)傷小，且不受材料限制，能在更大的張力下固定，術后即刻獲得足夠的抗拉強度，可以早期功能鍛煉，康復快[18]。自體移植物和同種異體移植物都要經歷血管重建、細胞增殖和塑形成熟的過程，康復時間較長，而且還可能出現(xiàn)并發(fā)癥。因此人工韌帶給人們提供了新的選擇，尤其是新型LARS人工韌帶出現(xiàn)后，其實驗結果和短期臨床效果更令人鼓舞。

但是，人工韌帶亦有其不足，如關節(jié)內降解、變性、強度下降，從而導致長期效果不穩(wěn)定。組織相容性問題仍未完全解決，可能導致關節(jié)內滲出和滑膜炎?？古まD力、抗牽拉、抗"死亡角"差、易斷裂等，也是人工韌帶存在的不足。臨床與動物實驗結果進一步表明，人工韌帶的磨損屑可致醫(yī)源性關節(jié)病，因為人工材料硬度高、無周期性張弛、易疲勞。人工韌帶隨關節(jié)活動在關節(jié)內蠕變，會被永久性地拉長，從而導致膝關節(jié)的不穩(wěn)定[40]。

4 新一代人工韌帶的研發(fā)展望

基于目前人工韌帶臨床使用中仍然存在的問題，對未來新一代人工韌帶的開發(fā)及對現(xiàn)有產品的改進，也許可以從以下三個方面來考慮。第一，針對力學性能缺陷，選擇性能更好的(纖維)原材料及其組合、改進人工韌帶的加工方法等均是可行的途徑。目前的人工韌帶多采用滌綸纖維及編織的方法加工而成，滌綸纖維的力學性能佳、生物穩(wěn)定性好，但是生物相容性不理想，不能促進組織細胞的黏附及增殖。此外，滌綸纖維的彈性較差，其產品能夠提供的張弛很有限。此外，編織織物容易變形，成型性一般，若要獲得形態(tài)結構及力學性能穩(wěn)定的產品可以考慮采用機織的方法或多種紡織手段結合的方法成型。第二，人工韌帶的降解性能與開發(fā)和應用目標有密切關系。由于可降解人工韌帶的力學性能會隨著材料的降解而發(fā)生變化，因此一般不宜長期移植在承力較大的部位。除非在產品失去力學性能之前，機體通過體內組織再生已經獲得了充分的支撐。這屬于再生醫(yī)學中原位修復的范疇，可能是體內移植型醫(yī)療器械將來發(fā)展的必然趨勢。第三，要實現(xiàn)受損韌帶的原位修復，對人工韌帶的組織相容性提出了更高的要求，人工韌帶要能夠促進細胞的黏附及組織的快速生長?？傊S著科技的進步，必然會有越來越多性能更加優(yōu)良的人工韌帶產品相繼問世并造福于人類。

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