維持性血液透析對(duì)脾腎氣虛兼濕濁證尿毒癥患者中醫(yī)證候及IL-17的影響

陳 虹，鄭 京

（福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院，福建 福州350004）

尿毒癥是由于腎功能衰竭引起體內(nèi)氮質(zhì)血癥及其它代謝產(chǎn)物貯留及水、電解質(zhì)、酸堿平衡失調(diào)所出現(xiàn)的一系列危重證候，中醫(yī)稱之為“關(guān)格”。維持性血液透析（maintainance hemodialysis，MHD）患者由于長(zhǎng)期尿毒癥毒素在體內(nèi)蓄積，以及腎功能衰竭導(dǎo)致的無(wú)尿狀態(tài)，使毒素?zé)o法排出體外，導(dǎo)致機(jī)體陰陽(yáng)平衡的破壞，表現(xiàn)為水濕毒邪蘊(yùn)結(jié)于體內(nèi)，阻遏陽(yáng)氣，脾腎失司，氣化功能障礙，機(jī)體失去溫煦功能，免疫力下降。僅通過(guò)中藥健脾溫腎、行氣利水排濁之法，往往達(dá)不到利水排毒的目的，唯有依靠血液透析，2～3次／周，超濾部分水分和毒素來(lái)改善證候。本文通過(guò)觀察MHD患者透析前后濕濁證、脾腎氣虛證及IL-17水平的變化，探討血透后MHD患者中醫(yī)證候的轉(zhuǎn)歸。

1 研究對(duì)象

1.1 正常對(duì)照組 為本院健康志愿者，共21例，年齡23～44歲，平均（26.6±4.7）歲，經(jīng)詳細(xì)體檢及胸透、心電圖、生化全套等檢驗(yàn)檢查，評(píng)定無(wú)重要臟器的病變。

1.2 治療組 在本院血透室進(jìn)行半年以上透析治療的尿毒癥患者，共25例，年齡26～86歲，平均（59.1±15.8）歲；透析時(shí)間10～96個(gè)月。所有患者均行常規(guī)碳酸氫鹽透析，2～3次／周，血液流量200～250 mL／min，透析液流量 500 mL／min，所有患者均使用促紅細(xì)胞生成素（EPO）治療。

1.3 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 中醫(yī)辨證分型 本課題選擇脾腎氣虛為本，濕濁證為標(biāo)的患者作為研究對(duì)象，參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［1］。脾腎氣虛主癥：畏寒肢冷，倦怠乏力，少氣懶言，食少納呆，腰酸膝軟；次癥：脘腹脹滿，腰背部冷痛，大便不實(shí)，小便清長(zhǎng)，舌質(zhì)淡胖有齒印，脈沉弱。濕濁證主癥：惡心、嘔吐，肢體困重乏力，食少納呆；次癥：脘腹脹滿，口中黏膩不適，舌苔厚膩。以上診斷需具備主癥2項(xiàng)，或主癥1項(xiàng)、次癥2項(xiàng)即可。辨證時(shí)至少2名中級(jí)職稱以上中醫(yī)師認(rèn)定。

1.3.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 慢性腎功能衰竭（chronic renal failure，CRF）是各種病因引起腎臟損害和進(jìn)行性惡化的結(jié)果，根據(jù)腎功能損害的不同程度，將CRF分為4期［2］。① 腎功能不全代償期：GFR 50～80 mL／min，Scr 133～177 μmol／L； ② 腎功能不全失代償期：GFR 20～50 mL／min，Scr 186～442 μmol／L；③腎功能衰竭期：GFR 10～20 mL／min，Scr 451～707 μmol／L； ④ 尿毒癥期：GFR＜10 mL／min，Scr＞707 μmol／L。

1.3.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ① 維持性血液透析半年以上，符合慢性腎功能衰竭尿毒癥期的診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)者，已簽署知情同意書。②尿毒癥的并發(fā)癥感染、酸中毒、電解質(zhì)紊亂等得到有效控制。

1.3.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ① 由腫瘤性疾病或自身免疫性疾病導(dǎo)致繼發(fā)性腎臟損害的患者。②正在服用影響免疫功能藥物的患者。③近期患有感染性疾病的患者。

1.4 標(biāo)本收集 采集健康志愿者及MHD患者透析前后外周靜脈血，分離血清，保存?zhèn)溆谩?/p>

2 方 法

2.1 評(píng)定中醫(yī)證候的標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［1］中治療慢性腎功能衰竭的原則，將有關(guān)癥狀分級(jí)量化，將患者臨床癥狀分為主癥與次癥，均按其程度分為無(wú)、輕、中、重4級(jí)，分別計(jì)為0、1、2和3分。① 0分：無(wú)癥狀；② 1分：偶有癥狀但不明顯，不影響日常工作生活；③2分：癥狀較為常見(jiàn)，輕度影響日常工作生活；④3分：癥狀嚴(yán)重，頻繁出現(xiàn)，且影響工作及生活。將各項(xiàng)分值累加即得出每位患者的中醫(yī)證候積分。于患者透析前后觀察記錄1次。舌脈具體描述，不記分。

2.2 血清標(biāo)本 IL-17、尿素氮（BUN）、血磷（P）水平的檢測(cè) 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）夾心法檢檢血清標(biāo)本中的IL-17，由Beckman-C800全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定BUN、P水平。

3 結(jié) 果

3.1 MHD患者血液透析前后濕濁證候總積分比較見(jiàn)表1。

表1 治療組血液透析前后濕濁證候總積分比較（） 分

表1 治療組血液透析前后濕濁證候總積分比較（） 分

注：與血液透析前比較，1）P＜0.05。

項(xiàng) 目血液透析前血液透析后積分12.2±1.82 6.12±2.431）n 25 25

3.2 MHD患者血液透析前后各證候積分比較 見(jiàn)表2。

表2 治療組血液透析前后各證候積分比較

MHD患者血液透析后肢體困重、惡心、嘔吐、食少納呆證候積分較透析前降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；血液透析前后脘腹脹滿、口中黏膩、畏寒肢冷、倦怠乏力、氣短懶言、腰膝酸軟、腰部冷痛、大便不實(shí)、夜尿清長(zhǎng)的證候積分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.01）。

3.3 2組IL-17、BUN、P水平變化比較 見(jiàn)表3。

表3 2 組 IL-17、BUN、P 水平變化比較（）

表3 2 組 IL-17、BUN、P 水平變化比較（）

注：與正常對(duì)照組比較，1） P＜0.05；與透析前比較，2） P＜0.05，3） P＜0.01。

組 別治療組正常對(duì)照組透析前透析后n 25 21 IL-17／（ng／L）34.70±33.211）47.05±22.82）19.30±17.69 BUN／（mmol／L）23.93±7.311）7.24±3.213）5.16±1.24 P／（mmol／L）1.72±0.651）0.86±0.263）1.09±0.19

4 討 論

4.1 尿毒癥的病因病機(jī) 尿毒癥臨床表現(xiàn)極為復(fù)雜，變化多端，中醫(yī)以“關(guān)格”最為貼切。我國(guó)著名中醫(yī)學(xué)家任繼學(xué)教授提出，慢性腎衰（CRF）的形成機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，可因先天稟賦不足，致腎精衰少，腎氣衰弱，腎的陰陽(yáng)平衡失調(diào)；或因飲食失宜，勞倦過(guò)度，情志過(guò)極而傷腎，在此基礎(chǔ)上，復(fù)因機(jī)體感受邪氣，促使本病進(jìn)一步發(fā)展［3］。尿毒癥患者機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生的大量毒素，久而不解，盤踞腎內(nèi)器官，損傷命門之火功能，導(dǎo)致其下不能溫煦腎臟，中不能溫脾養(yǎng)胃，上不能溫養(yǎng)于肺，機(jī)體陽(yáng)氣氣化功能障礙，發(fā)生水濕、精微代謝失常，產(chǎn)生水濕、痰濁、瘀毒等病理產(chǎn)物蘊(yùn)結(jié)于體內(nèi)，導(dǎo)致本病的發(fā)生。CRF的病位始發(fā)于腎，后期可波及脾胃、膀胱等，但以脾腎氣虛為關(guān)鍵，并貫穿于整個(gè)病程。因此尿毒癥的病機(jī)為水濕毒邪壅塞三焦而致正氣不得升降，為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜的危重證候。故機(jī)體產(chǎn)生的大量毒素和水分為尿毒癥的“標(biāo)證”。尿毒癥的本質(zhì)是脾腎虛損，因“腎為先天之本，脾為后天之本”，脾腎的生理功能可看作機(jī)體的免疫功能，故機(jī)體的免疫功能為尿毒癥的“本證”。癥狀以肢體困重、倦怠乏力、食少納呆、惡心嘔吐多見(jiàn)，故以脾腎氣虛為本證，濕濁證為標(biāo)證的病人多見(jiàn)。濕邪致病，具有重濁黏膩、纏綿不愈的特點(diǎn)，與尿毒癥癥狀反復(fù)持續(xù)，進(jìn)行性加重，病程遷延不愈相符。

4.2 血液透析對(duì)MHD患者中醫(yī)證候的影響 由于患者脾腎氣虛，機(jī)體免疫功能下降，無(wú)法清除這些機(jī)體代謝中不斷產(chǎn)生的病理產(chǎn)物，只有通過(guò)血液透析濾出毒素，給毒邪出路，“邪去則正安”。血液透析即為中醫(yī)“祛邪”的過(guò)程。MHD患者血透前，大量毒素蘊(yùn)結(jié)體內(nèi)，阻遏氣機(jī)，妨礙氣血運(yùn)行，實(shí)性證候積分重于虛性證候，證候特點(diǎn)是以邪實(shí)為矛盾主要方面的本虛標(biāo)實(shí)證。通過(guò)血液透析，濾出患者體內(nèi)大量的毒素和水分，體內(nèi)的水濕毒邪被清除，起到利濕降濁的作用，實(shí)性證候改善明顯，同時(shí)由于在長(zhǎng)期的血液透析過(guò)程中，患者不僅濾出多余的水分，中醫(yī)所謂的“水谷精微”，如氨基酸、血紅蛋白、微量元素等物質(zhì)也伴隨著丟失，導(dǎo)致體內(nèi)陰津陰液相對(duì)不足［4］。由于透析治療只是通過(guò)外力祛除邪氣，并未扶持人體正氣，不可避免地導(dǎo)致正氣損傷，人體正氣損傷則直接影響到脾腎的運(yùn)化功能，導(dǎo)致脾腎氣虛運(yùn)化無(wú)力，故尿毒癥患者即使透析后，仍存在虛證的證候表現(xiàn)，如畏寒肢冷，倦怠乏力，氣短懶言，腰膝酸軟，腰部冷痛，大便不實(shí)，夜尿清長(zhǎng)等。故MHD患者血透后的證候特點(diǎn)是以正氣虛衰為主的本虛標(biāo)實(shí)證，提示血液透析只能治療標(biāo)證（濕濁證），不能治療本證（脾腎氣虛）。

4.3 IL-17與自身免疫性疾病 T淋巴細(xì)胞在人體內(nèi)行使著免疫調(diào)節(jié)與特異性細(xì)胞免疫的功能，主要分為CD4＋細(xì)胞和CD8＋細(xì)胞，兩者的平衡是維持免疫系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一個(gè)中心環(huán)節(jié)。CD4＋T細(xì)胞能夠識(shí)別抗原，受到抗原刺激后活化，活化的CD4＋T細(xì)胞根據(jù)產(chǎn)生細(xì)胞因子的種類和功能的不同，分為5類：輔助性 T細(xì)胞 1型（Th1）、輔助性 T細(xì)胞 2型（Th2）、調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）、Th17 和 Th9。幼稚CD4＋T細(xì)胞被誘導(dǎo)成哪一亞群細(xì)胞取決于刺激模式、抗原濃度、共刺激信號(hào)和細(xì)胞因子環(huán)境。IL-17是Th17最主要的效應(yīng)因子。IL-17通常指IL-17A，為IL-17家族的一員。IL-17與受體結(jié)合后，活化接頭分子TRAF6，引發(fā)信號(hào)傳導(dǎo)，通過(guò)活化MAP激酶，激活NF-κB的活性，發(fā)揮IL-17的生物學(xué)活性，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子（如IL-6、TNF-α）、趨化因子和基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，引起炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)和組織破壞［5］，參與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、銀屑病等疾病的病理過(guò)程。

4.4 尿毒癥毒素與血透治療 “尿毒癥毒素”是指所有終末期腎臟?。‥SRD）時(shí)循環(huán)和（或）組織中潴留并具有毒性作用的物質(zhì)。血液透析是應(yīng)用最多的尿毒癥治療方法。血液透析通過(guò)彌散、對(duì)流及吸附清除血液中各種內(nèi)外源性“毒素”，通過(guò)超濾和滲透清除體內(nèi)潴留的水分，同時(shí)糾正電解質(zhì)和酸堿失衡，使機(jī)體內(nèi)環(huán)境接近正常，但常規(guī)的血液透析不能有效清除與蛋白質(zhì)結(jié)合的小分子化合物、中分子毒性物質(zhì)和大分子毒性物質(zhì)，這就需要我們研究新的血液凈化療法濾出毒素，同時(shí)盡可能保存殘余腎的功能［6］。血液透析只能部分改善尿毒癥患者細(xì)胞免疫功能，并不能使其完全恢復(fù)正常，患者再次攝入的水分以及機(jī)體不斷產(chǎn)生的毒素，腎臟依舊無(wú)法濾出，故到下次血透前，患者體內(nèi)毒素及水分逐漸蓄積，機(jī)體內(nèi)環(huán)境又恢復(fù)至血透前水平，提示血液透析只能在短期內(nèi)改善癥狀?！罢龤獯鎯?nèi)，邪不可干”，扶持人體正氣，提高機(jī)體免疫功能，對(duì)于治療MHD患者尤為重要。

尿毒癥患者通過(guò)血液透析可以改善中醫(yī)濕濁證候，但無(wú)法改善患者脾腎氣虛的證候。IL-17作為重要的炎癥細(xì)胞因子，參與了MHD患者的免疫發(fā)病機(jī)制。血液透析雖然可以清除尿毒癥患者體內(nèi)的大部分毒素，但同時(shí)也加重了機(jī)體的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致IL-17水平的升高。對(duì)于IL-17在微炎癥狀態(tài)中所起的作用和具體機(jī)制將在以后課題中進(jìn)一步深入研究。

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