未來百年世界大構(gòu)想：基因療法照進(jìn)現(xiàn)實(shí)

里奇·路易斯

時(shí)間：2063年。

你走進(jìn)一家診所，護(hù)士從你身上取了點(diǎn)兒唾液、血液或胎兒細(xì)胞（prenatalcell）作樣品，然后放入一枚微芯片中進(jìn)行檢測(cè)。微芯片只有這頁(yè)紙上的一個(gè)字那么大，被裝在一部手持設(shè)備上。微芯片發(fā)出的各色熒光表示，在你的DNA里，存在著一些基因序列，它們會(huì)導(dǎo)致，或者影響某些單基因疾病——這樣的疾病有1200多種。幸運(yùn)的是，監(jiān)管部門已經(jīng)批準(zhǔn)了一種療法，用來對(duì)付所有這些疾病——它就是基因療法。

基因療法的具體機(jī)制是，利用一種病毒天生就有的“生物機(jī)器”，將健康的基因載入細(xì)胞核內(nèi)，替換掉導(dǎo)致疾病的突變基因。這種想法其實(shí)早已有之，1953年DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)被發(fā)現(xiàn)后不久，就有科學(xué)家提出了這種設(shè)想。只是，在通往最終目標(biāo)的道路上，卻布滿了荊棘。初期的一些嘗試最多只能算偶有成功，更多的是失敗。1999年，一位18歲的年輕病人在接受基因療法時(shí)死亡：這位病人患有一種代謝疾病，而這種疾病又引發(fā)了一種致命的免疫反應(yīng)；當(dāng)科學(xué)家利用一種病毒，實(shí)施基因療法時(shí)，結(jié)果這種病毒卻在病人肝臟的免疫細(xì)胞中引發(fā)了一種免疫反應(yīng)。也是在1999年，兩個(gè)嬰兒接受了以逆轉(zhuǎn)錄病毒為載體的基因療法，用以治療一種遺傳性免疫缺陷，結(jié)果逆轉(zhuǎn)錄病毒攜帶的基因最后變成了致癌基因，使這兩個(gè)嬰兒患上了白血病。

這些挫折讓基因療法陷入困境，科學(xué)家也為應(yīng)該以何種病毒為載體，才能安全地把治療性基因轉(zhuǎn)入細(xì)胞而爭(zhēng)論不休。

一個(gè)艱難的開頭之后，基因療法觸底反彈，實(shí)現(xiàn)了里程碑式的突破。2012年，歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)了首個(gè)基因療法，用于治療脂蛋白酯酶缺乏癥（患有這種疾病的人通常無法消化脂肪）。

兩年后的2014年，美國(guó)食品及藥品管理局（FDA）接連批準(zhǔn)了3種基因療法，分別用于治療遺傳性失明（利伯氏先天性黑內(nèi)障，leberscongenitalamaurosis）、一種免疫缺陷（腺苷脫胺酸缺乏癥，adenosinedeaminasedeficiency）、一種影響腦部健康的遺傳疾?。I上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良，adrenoleukodystrophy）。這些疾病盡管罕見，但相對(duì)容易鎖定藥物作用目標(biāo)。

這些藥物得到上市批準(zhǔn)，肯定了腺相關(guān)病毒（adeno-associatedvirus，AAV）是可以作為基因載體的。實(shí)際上，大部分人的細(xì)胞都攜帶有這類病毒，這就意味著，我們的免疫系統(tǒng)可以容忍它們，對(duì)它們“視而不見”。相反，盡管逆轉(zhuǎn)錄病毒經(jīng)過改造，會(huì)在人體內(nèi)“自殺”，但仍會(huì)導(dǎo)致癌癥，就像1999年那兩個(gè)嬰兒的遭遇一樣。至于慢病毒，雖然曾經(jīng)獲得過FDA的批準(zhǔn)，但并未得到廣泛使用，因?yàn)椴∪瞬辉敢忉t(yī)生給自己注射HIV（HIV是慢病毒的一種），盡管這些HIV已經(jīng)去除了導(dǎo)致艾滋病的基因。

2016年，針對(duì)B型血友病的基因療法的問世，證明了這種技術(shù)的經(jīng)濟(jì)價(jià)值：基因療法是一次性的，僅需30000美元，而傳統(tǒng)療法，也就是注射凝血因子，是終身性的，多年下來的總花費(fèi)最終可能高達(dá)兩千萬美元。

我們能夠控制人體對(duì)病毒載體的免疫反應(yīng)，就意味著最大的技術(shù)障礙已經(jīng)克服：注射到病人體內(nèi)的“藥物包”不僅能提供替代基因，也能在一定程度上促進(jìn)人體對(duì)癌細(xì)胞和病原體感染的免疫反應(yīng)，還能減弱人體對(duì)病毒載體的某些排斥反應(yīng)。

現(xiàn)在，基因療法的大門終于敞開了：由于視網(wǎng)膜是與免疫系統(tǒng)隔開的，因此針對(duì)100多種失明癥狀的基因療法首先進(jìn)入臨床；2019年，10多名患有極為罕見的巨軸索神經(jīng)病（giantaxonalneuropathy）的兒童成為“先驅(qū)者”，接受了針對(duì)脊髓的基因療法；接下來是脊髓損傷、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（俗稱漸凍癥）和脊髓性肌萎縮，紛紛為基因療法所攻克。另外，通過靜脈注射，攜帶著治療性基因的腺相關(guān)病毒可以穿越血腦屏障，阻止帕金森病等腦部疾病的發(fā)生，治療此類疾病再也不用像21世紀(jì)初那樣，要在頭部“打洞”了。

隨著時(shí)間流逝，科學(xué)家會(huì)逐漸認(rèn)識(shí)到，對(duì)于有些疾病，最好的治療方法不一定是替換基因。就拿囊性纖維化（cysticfibrosis）來說，利用藥物，清理一些結(jié)構(gòu)有誤的蛋白可能更好一些，因?yàn)樵诜尾亢秃粑乐?，根本沒有可以接受基因治療的細(xì)胞。還有杜氏肌萎縮（duchennemusculardystrophy），在小孩的身體中，重新激活“沉默”的基因，要比向每個(gè)肌肉細(xì)胞傳送治療性基因更容易一些。

基因療法的不斷成功，只會(huì)給這類技術(shù)開拓更大的施展空間。到21世紀(jì)中期，新的療法將不止針對(duì)罕見的單基因疾病，還可治療更常見的、與遺傳和環(huán)境因素都有關(guān)的疾病，比如精神疾病、糖尿病以及大部分心臟病。

到2060年，人類在基因測(cè)試（結(jié)合遺傳干預(yù)），預(yù)測(cè)未來健康風(fēng)險(xiǎn)上，將達(dá)到前所有為的準(zhǔn)確度，產(chǎn)生極大的社會(huì)意義。當(dāng)疾病還在萌芽階段就可以把它們消滅時(shí)，人類在醫(yī)療上的支出將會(huì)銳減，很多人都會(huì)健康而長(zhǎng)壽。