首發(fā)青年抑郁癥患者海馬磁共振波譜與記憶功能的相關(guān)性研究

劉微波，禹華良，蔣飚，鄭磊磊，俞少華，潘冰，余日勝

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院，浙江杭州 310009)

抑郁癥是一種具有高患病率、高自殺率和高復(fù)發(fā)率特點(diǎn)的精神疾病，疾病所致的認(rèn)知損害嚴(yán)重影響患者的記憶水平及社會功能［1-2］。海馬腦區(qū)是參與情緒調(diào)節(jié)的顳邊緣系統(tǒng)-額葉-皮層下結(jié)構(gòu)的組成部分，在抑郁癥發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用［3］。質(zhì)子磁共振波譜分析(Proton magnetic resonance spectroscope，1H-MRS)是一種無創(chuàng)性活體檢測腦組織神經(jīng)生化代謝的腦功能影像技術(shù)，為抑郁癥認(rèn)知功能研究提供了新方法［4］。本研究旨在通過1H-MRS與神經(jīng)心理學(xué)評定相結(jié)合的方法，探討首發(fā)青年抑郁癥患者的海馬腦區(qū)神經(jīng)生化代謝物變化情況及其與記憶功能的關(guān)系，探索抑郁癥患者記憶障礙的病理生理機(jī)制。

1 材料和方法

1.1 研究對象

1.1.1 患者組 首次發(fā)作的青年抑郁癥患者，年齡18～36周歲，符合國際疾病分類第l0版(ICD-10)精神與行為障礙分類中抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)(F32)［5］，漢密爾頓抑郁量表 (The Hamilton rating scale for depression，HAMD)17項(xiàng)評定總分大于17分，就診時主訴存在記憶力減退的現(xiàn)象。能夠理解并配合檢查;排除嚴(yán)重軀體疾病、腦器質(zhì)性疾病、精神發(fā)育遲滯、酒精及精神活性物質(zhì)濫用史，聽力障礙者，患者病前無記憶障礙的癥狀，未接受過電休克治療。共入組20例，其中女性12例，男性8例;年齡平均(26.1 ±5.23)歲;平均病程(2.73 ±1.06)月;初中以上文化程度，平均受教育年限(12.8±1.61)年。

1.1.2 對照組 健康志愿者，同期從醫(yī)學(xué)院學(xué)生、醫(yī)院職工和志愿者中招募，年齡18～36周歲，HAMD17項(xiàng)評定總分小于7分，既往無心、腦、肺、肝、腎疾病史及精神疾病史，無精神發(fā)育遲滯、酒精和精神活性物質(zhì)濫用史及聽力障礙和記憶障礙者;共入組15例，其中女性9例，男性6例;年齡平均(27.47 ±6.05)歲;初中以上文化程度，平均受教育年限(12.07±1.79)年。

患者組和對照組均為右利手，在年齡、性別構(gòu)成、文化程度方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。研究開始前獲得受試者知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 抑郁癥狀學(xué)評定 兩組受試者入組后，即由2名精神科主治醫(yī)師采用HAMD17項(xiàng)對受試者的抑郁癥狀進(jìn)行心理學(xué)評定(測試前經(jīng)過一致性培訓(xùn)，Kappa值＞0.84)。HAMD是臨床上評定抑郁狀態(tài)時應(yīng)用最普遍的量表，HAMD17項(xiàng)版本的結(jié)果判斷:總分大于17分為有肯定的抑郁，小于7分為無抑郁癥狀［6］。

1.2.2 認(rèn)知心理學(xué)評定 兩組受試者在一獨(dú)立、安靜房間內(nèi)，由1名專職心理測驗(yàn)員采用韋氏記憶量表(Wechsler Memory Scale，WMS)對受試者進(jìn)行記憶功能評定。WMS包括10項(xiàng)分測驗(yàn):順數(shù)、倒數(shù)、積累、再認(rèn)、記圖、再生、聯(lián)想、觸摸、理解、背數(shù);1～3項(xiàng)分測驗(yàn)為長時記憶的測定，4～9項(xiàng)分測驗(yàn)為短時記憶的測定，第10項(xiàng)分測驗(yàn)為瞬時記憶的測定。每一分測驗(yàn)的原始分相加，根據(jù)受試者的年齡和全量表分，查得相應(yīng)的記憶商數(shù)(Memory quotient，MQ)。MQ的得分及結(jié)果判斷為:130分以上為極超常，120～129分為超常，110～119分為高于平常，90～109分為平常，80～89分為低于平常，70～79分為臨界，69分以下為記憶缺損［7］。

1.2.3 質(zhì)子磁共振波譜分析(Proton magnetic resonance spectroscope，1H-MRS) 采用 3.0-Tesla磁共振掃描儀(美國GE公司)，在醫(yī)院放射科磁共振檢查室，對兩組受試者進(jìn)行頭顱MRS檢查。受試者平躺于檢查床，將受試者頭部固定于舒適的位置減少運(yùn)動造成的偽影，先行頭顱磁共振平掃檢查，再利用空間定位技術(shù)，根據(jù)神經(jīng)解剖圖譜的定義和描述，選取雙側(cè)海馬對稱部位相同容量的興趣范圍區(qū)域進(jìn)行掃描;檢查時盡量保持均勻主磁場，并運(yùn)用水抑制技術(shù)減少干擾，信號經(jīng)軟件處理后轉(zhuǎn)換為數(shù)據(jù)和圖像，用生產(chǎn)商隨儀器提供的軟件，測量相關(guān)神經(jīng)生化代謝物(N-乙酰天門冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)、膽堿復(fù)合物 (Choline，Cho)、肌酸(Creatine，Cr)、肌醇(Myoinositol，mI))的峰下面積，該值以百萬單位(ppm)來表示。應(yīng)用Cr作為對照的內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)，并計(jì)算 NAA/Cr、Cho/Cr、mI/Cr的比值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，結(jié)果以的形式表示，組間性別差異的比較采用卡方檢驗(yàn)，其余各參數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)各參數(shù)比較采用pearson等級相關(guān)方法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組受試者HAMD評分結(jié)果 患者組HAMD17項(xiàng)評分分值平均(24.45 ±2.7)，提示患者組的抑郁癥狀明確;對照組HAMD17項(xiàng)評分分值平均為2.6±1.8，提示無抑郁癥狀。

2.2 兩組受試者WMS的測評結(jié)果 患者組的記憶商數(shù)(MQ)明顯低于對照組(P＜0.01)，在積累、再認(rèn)、再生、聯(lián)想、觸摸和背數(shù)的分測驗(yàn)方面，分值較對照組相比差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05～0.01)。顯示涉及記憶功能三方面的指標(biāo):長時記憶、短時記憶和瞬時記憶均有下降的現(xiàn)象。患者組與對照組WMS的結(jié)果比較，見表1。

表1 患者組與對照組WMS測定結(jié)果的比較(，分)Table 1 Comparision of the scores of WMS between patients group and control group

表1 患者組與對照組WMS測定結(jié)果的比較(，分)Table 1 Comparision of the scores of WMS between patients group and control group

與對照組比較，*:P ＜0.05，＊＊:P ＜0.01.

WMS 患者組(n=20) 對照組(n=15)10.70 ±1.22 10.53 ±1.06倒數(shù) 10.75 ±1.16 11.27 ±1.62積累 8.65 ±1.39＊＊ 10.00 ±0.85記圖 10.15 ±1.53 10.53 ±1.13再認(rèn) 8.75 ±1.45* 10.13 ±1.73再生 8.15 ±1.32＊＊ 10.33 ±1.18聯(lián)想 8.55 ±1.32＊＊ 10.33 ±1.18觸摸 10.55 ±1.05＊＊ 11.07 ±1.49理解 9.35 ±1.66 10.20 ±1.47背數(shù) 8.80 ±1.15＊＊ 10.40 ±1.3記憶商數(shù) 89.15 ±6.62＊＊順數(shù)100.00 ±4.32

2.3 兩組受試者海馬腦區(qū)1H-MRS檢查的結(jié)果 兩組受試者完成1H-MRS檢查后，獲得雙側(cè)海馬腦區(qū)神經(jīng)生化代謝物NAA/Cr、Cho/Cr、mI/Cr的比值。大腦感興趣區(qū)域雙側(cè)海馬腦區(qū)的選取部位，見圖1。比較發(fā)現(xiàn)，患者組左側(cè)海馬NAA/Cr比值較對照組明顯降低，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，雙側(cè)海馬 mI/Cr比值較對照組均有增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而右側(cè)海馬的 NAA/Cr比值、雙側(cè)海馬的Cho/Cr比值與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)?；颊呓M與對照組海馬1H-MRS檢查結(jié)果的比較，見表2。

圖1 頭顱1 H-MRS雙側(cè)海馬腦區(qū)的選取部位Fig.1 Sample of brain T2-weighted axial1 H-MRS image showing the location of the voxel in the bilateral hippocampus

2.4 患者組1H-MRS檢查指標(biāo)與WMS分值進(jìn)行相關(guān)性分析顯示，患者組雙側(cè)NAA/Cr比值與WMS部分分值呈一定程度的正相關(guān)，尤其以左側(cè)NAA/Cr與MQ、再生分值呈顯著正相關(guān)(r值分別為 0.592 和 0.75，P ＜0.01);左側(cè)mI/Cr比值與MQ呈一定程度的負(fù)相關(guān)(r值為 -0.531，P ＜0.05)。而雙側(cè)Cho/Cr及右側(cè)mI/Cr的比值與WMS的MQ和各因子分無相關(guān)性(P＞0.05)?；颊呓M1H-MRS檢查結(jié)果與WMS的MQ及部分測驗(yàn)分值的相關(guān)性比較，見表3。

表2 患者組與對照組海馬1 H-MRS檢查結(jié)果的比較()Table 2 Comparision of the NAA/Cr，Cho/Cr，mI/Cr in hippocampus between patient group and control group

表2 患者組與對照組海馬1 H-MRS檢查結(jié)果的比較()Table 2 Comparision of the NAA/Cr，Cho/Cr，mI/Cr in hippocampus between patient group and control group

與對照組比較，*:P ＜0.05，＊＊:P ＜0.01.

NAA/Cr Cho/Cr mI/Cr組 別左側(cè) 右側(cè)患者組(n=20) 1.34 ±0.08＊＊ 1.33 ±0.16 1.01 ±0.14 1.02 ±0.21 0.63 ±0.13* 0.6 ±0.1左側(cè) 右側(cè) 左側(cè) 右側(cè)*對照組(n=15) 1.57 ±0.1 1.42 ±0.18 1.06 ±0.15 1.02 ±0.16 0.51±0.16 0.5 ±0.14

表3 患者組1 H-MRS檢查結(jié)果與WMS分值的相關(guān)性比較(r值)Table 3 Correlation between the 1 H-MRS and WMS scores in patient group

3 討論

抑郁癥臨床表現(xiàn)主要為情緒低落和相應(yīng)的認(rèn)知行為改變，其認(rèn)知功能變化的特點(diǎn)為注意力減退、記憶力下降、思維遲緩、反應(yīng)能力低下等，其中記憶力下降對患者社會功能和痛苦體驗(yàn)的影響最為突出。本研究選取的患者為首發(fā)青年患者，經(jīng)過HAMD17項(xiàng)測評顯示抑郁癥狀典型，同時存在記憶障礙的主觀體驗(yàn)，因此能夠?yàn)橐钟舭Y記憶障礙的腦基礎(chǔ)研究提供良好的研究對象。

近年來的研究提示，抑郁癥的認(rèn)知功能障礙可能獨(dú)立于情緒癥狀之外，是疾病嚴(yán)重程度和治療預(yù)后的重要相關(guān)因素［8-9］。記憶是衡量認(rèn)知功能的重要指標(biāo)，Veiel［10］通過薈萃分析揭示了抑郁癥患者的認(rèn)知障礙是腦功能的全面損害，主要體現(xiàn)為以記憶障礙為特征的顳葉損害和以執(zhí)行功能障礙為特征的額葉損害。本研究通過WMS的神經(jīng)心理評估，發(fā)現(xiàn)首發(fā)青年抑郁癥患者與對照組相比，記憶功能呈現(xiàn)全面減退現(xiàn)象，記憶總水平及各種記憶功能包括長時記憶(積累)、短時記憶的各個方面(再認(rèn)、再生、聯(lián)想、觸摸)和瞬時記憶(背數(shù))均明顯受損。抑郁癥表現(xiàn)的明顯記憶減退現(xiàn)象在臨床上被稱為“抑郁性假性癡呆”，研究提示抑郁癥的記憶障礙是不同于神經(jīng)組織退化性癡呆的一種腦功能性障礙［11］;Harvey 等［12］的研究發(fā)現(xiàn)，青年抑郁癥患者更易顯現(xiàn)出廣泛的工作記憶損害，這可能預(yù)示了患者對于藥物治療缺乏反應(yīng)，從而更易發(fā)展成為難治性抑郁癥。因此提示對于首發(fā)青年抑郁癥患者存在的記憶障礙，可能需要從神經(jīng)心理學(xué)和神經(jīng)生理機(jī)制兩方面進(jìn)行研究。

記憶是大腦將接受的新信息進(jìn)行組織，并與既往有關(guān)痕跡進(jìn)行聯(lián)系的過程;如果負(fù)責(zé)組織和聯(lián)系的腦區(qū)發(fā)生障礙，會直接影響記憶功能。目前，與抑郁情緒和認(rèn)知功能相關(guān)的神經(jīng)解剖學(xué)異常發(fā)現(xiàn)主要集中于邊緣系統(tǒng)，海馬是邊緣系統(tǒng)的主要結(jié)構(gòu)，參與連續(xù)的記憶過程和長時程記憶的鞏固［13］。研究發(fā)現(xiàn)，隨著抑郁癥病程的延續(xù)，海馬結(jié)構(gòu)異?，F(xiàn)象逐漸明顯，海馬萎縮是抑郁癥發(fā)病和預(yù)后的關(guān)鍵機(jī)制;而對于首發(fā)抑郁癥患者，海馬結(jié)構(gòu)變化可能相對不明顯，但存在著海馬功能的改變［14-15］。本研究1HMRS檢查結(jié)果顯示，首發(fā)青年抑郁癥患者海馬神經(jīng)生化代謝物與對照組比較存在異常，主要為左側(cè)海馬NAA/Cr比值明顯低于正常，雙側(cè)海馬mI/Cr比值高于正常;與國內(nèi)外研究報(bào)道類似［14，16］。由于腦內(nèi) NAA 主要存在于神經(jīng)元及軸索中，與神經(jīng)元發(fā)育及髓鞘形成有關(guān)，是代表神經(jīng)功能完整性的標(biāo)記物，NAA降低的程度可以反映神經(jīng)元功能受損的情況［4，16］;因此，患者組NAA/Cr的顯著降低提示，首發(fā)青年抑郁癥可能存在左側(cè)海馬區(qū)神經(jīng)元或軸突喪失和神經(jīng)功能紊亂。因?yàn)閙I存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，是膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)記物［14］;因此患者組mI/Cr的增高提示，首發(fā)青年抑郁癥可能存在雙側(cè)海馬區(qū)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增生活躍。Cho是細(xì)胞膜磷脂代謝的中間產(chǎn)物，反映細(xì)胞膜的更新狀況［4］;國外研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)性抑郁癥存在Cho/Cr增高和海馬體積減少而首發(fā)者未見上述變化，推測與反復(fù)應(yīng)激和病程慢性化相關(guān)［14］。本研究未發(fā)現(xiàn)Cho/Cr與對照組的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮可能與首發(fā)患者對Cho影響相對較少有關(guān)。文獻(xiàn)中關(guān)于抑郁癥患者神經(jīng)生化代謝物質(zhì)與記憶障礙相互關(guān)系的研究不多。本研究從1HMRS與WMS之間相關(guān)性分析結(jié)果看，主要以左側(cè)海馬神經(jīng)代謝物指標(biāo)NAA/Cr和mI/Cr的異常與記憶減退程度存在顯著相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)記憶障礙與左側(cè)海馬腦區(qū)存在關(guān)聯(lián)現(xiàn)象，提示與抑郁相關(guān)的記憶障礙可能存在大腦兩側(cè)半球的功能偏側(cè)化現(xiàn)象，推測首發(fā)青年患者的記憶障礙更傾向于左側(cè)海馬腦區(qū)功能受損所致。海馬腦區(qū)NAA的低水平可能存在神經(jīng)髓鞘形成和維持障礙，而mI的高水平可能存在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞密度的增加，兩者均可能影響記憶相關(guān)的神經(jīng)傳導(dǎo)速度，從而干擾記憶活動［2，13］。因此推測左側(cè)海馬NAA/Cr比值降低與mI/Cr比值增高偏離正常對照范圍越明顯，可能預(yù)示著疾病的記憶功能缺損情況越嚴(yán)重。

本研究利用WMS的神經(jīng)心理學(xué)評定和海馬腦區(qū)1H-MRS的腦功能影像學(xué)檢查相結(jié)合的方法，能夠比較客觀地評估首發(fā)青年抑郁癥患者的記憶功能。研究提示首發(fā)青年抑郁癥患者存在記憶障礙，海馬腦區(qū)異常的神經(jīng)生化代謝物與記憶障礙之間存在一定程度的相關(guān)性，推測首發(fā)青年抑郁癥可能在疾病初期存在局部神經(jīng)細(xì)胞代謝功能障礙，考慮記憶障礙的病理生理機(jī)制可能與左側(cè)海馬NAA/Cr降低和mI/Cr增高相關(guān)。NAA/Cr和mI/Cr是否可能作為首發(fā)青年抑郁癥記憶障礙的生物學(xué)標(biāo)記，有待今后擴(kuò)大樣本量以及通過臨床抗抑郁治療前后對比的方法來進(jìn)行進(jìn)一步研究。

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