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    一例晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者多學(xué)科協(xié)作多線治療體會(huì)

    2013-11-27 01:20:46王軼卓姚程王暢吳海濤李薇
    關(guān)鍵詞:貝伐珠卡培單抗

    王軼卓 姚程 王暢 吳海濤 李薇

    一、病例介紹

    患者女性,45歲。于2008年7月因右腹部疼痛、伴腹脹就診,行腹部CT檢查回報(bào):升結(jié)腸占位性病變,大小約6 cm,侵及全層,伴局部淋巴結(jié)腫大。肺部CT檢查未見轉(zhuǎn)移。結(jié)腸鏡下病理活檢示升結(jié)腸腺癌。癌胚抗原(CEA)為67 ng/ml。于2008年7月10日行結(jié)腸癌根治術(shù),術(shù)中見升結(jié)腸腫物侵及腸壁全層,與右側(cè)卵巢及輸卵管粘連,遂行右側(cè)卵巢及輸卵管切除術(shù)。術(shù)后病理提示:升結(jié)腸低分化腺癌,侵及外膜(腫物大小6 cm×5 cm×5 cm),脈管可見癌侵及,神經(jīng)及兩切緣未見癌,系膜淋巴結(jié)3/13枚可見癌,輸卵管系膜及卵巢表面可見癌侵及。術(shù)后診斷為結(jié)腸低分化腺癌ⅢC期(T4bN1bM0),復(fù)查CEA恢復(fù)正常。術(shù)后1個(gè)月在外院行輔助化療,5-氟尿嘧啶聯(lián)合亞葉酸鈣5天方案,應(yīng)用6個(gè)療程。術(shù)后隨訪14個(gè)月,患者病情穩(wěn)定。2009年9月復(fù)查,發(fā)現(xiàn)CEA升高為27 ng/ml。行PET-CT檢查提示右側(cè)髂血管旁、腹主動(dòng)脈旁多個(gè)淋巴結(jié)代謝活躍,最大者約為1.8 cm×1.9 cm,邊界不清;余未見異常,來(lái)我科進(jìn)一步治療。

    二、診療過(guò)程

    2009年9月患者入院后診斷為結(jié)腸癌根治術(shù)后、結(jié)腸低分化腺癌Ⅳ期(復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移)。入院后行K-ras基因檢測(cè),為突變型。CEA為27 ng/ml,血常規(guī)及血生化檢查均正常,KPS評(píng)分為90分。多學(xué)科協(xié)作治療專家組會(huì)診意見:(1)患者為結(jié)腸癌根治術(shù)后,腹腔淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移,無(wú)法根治性切除,目前患者狀態(tài)良好,無(wú)化療禁忌,建議化療聯(lián)合分子靶向藥物治療;(2)患者 K-ras基因檢測(cè)為突變型,不能選擇EGFR類單抗藥物。患者無(wú)高血壓、冠心病、血栓性疾病等病史,分子靶向藥物可選擇貝伐珠單抗;(3)一線化療方案可選擇FOLFOX、XELOX或FOLFIRI方案?;颊邔?shí)際診療情況:患者因經(jīng)濟(jì)原因拒絕應(yīng)用分子靶向藥物,故給予FOLFOX方案化療8個(gè)療程,期間定期復(fù)查。2010年1月腹部增強(qiáng)CT檢查提示右側(cè)髂血管旁、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)較前明顯縮小,大小約為 0.5~0.8 cm,無(wú)新發(fā)病灶,CEA 為2.54 ng/ml。患者因應(yīng)用FOLFOX方案后惡心、嘔吐、四肢麻木明顯,拒絕進(jìn)一步化療,故建議卡培他濱維持治療。2010年2月該患回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療,卡培他濱1 500 mg,2次/d,口服14 d,每三周為一療程,維持治療6個(gè)月,共9個(gè)療程?;颊咭蚨喾矫嬉蛩匾恢本芙^復(fù)查。

    2010年9月患者因陰道流血1周再次入院。腹部增強(qiáng)CT檢查提示:雙側(cè)腹股溝、雙側(cè)髂血管旁、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)腫大,大小約為0.5~2.8 cm,右髂血管旁病灶累積右側(cè)腰大肌,子宮頸右側(cè)壁可見軟組織密度影,增強(qiáng)掃描可見強(qiáng)化;肺部CT檢查未見異常。CEA為42.24 ng/ml。婦科檢查提示轉(zhuǎn)移灶侵及宮頸和陰道。多學(xué)科協(xié)作治療專家組會(huì)診意見:患者目前出現(xiàn)陰道流血,為腫瘤侵潤(rùn)所致,可考慮局部手術(shù)或放療以緩解癥狀,后續(xù)化療。實(shí)際診療情況:(1)患者拒絕手術(shù)。口服卡培他濱聯(lián)合局部放療,放療范圍包括雙側(cè)髂血管旁轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、宮頸、陰道轉(zhuǎn)移灶,56 GY/28 f。放療后陰道流血停止。腹部增強(qiáng)CT檢查提示子宮病變明顯好轉(zhuǎn),腹腔淋巴結(jié)較前略有縮小,大小為0.5~2.3 cm,其他臟器未見轉(zhuǎn)移。CEA為5.3 ng/ml。(2)放療結(jié)束后,患者應(yīng)用FOLFIRI方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療9個(gè)療程,治療期間曾出現(xiàn)Ⅲ度血液學(xué)毒性反應(yīng)。復(fù)查腹部CT檢查提示腹腔淋巴結(jié)較前進(jìn)一步縮小,大小為0.5~1.5 cm。CEA正常。復(fù)查后患者自行停止治療。

    2011年10月患者因出現(xiàn)腰骶部劇烈疼痛再次入院,癌痛評(píng)分為8分,經(jīng)嗎啡滴定后給予美施康定100 mg,2次/d,疼痛評(píng)分控制在1分。腹部增強(qiáng)CT檢查回報(bào):髂血管旁、腹主動(dòng)脈旁腫大淋巴結(jié)較前明顯增大、增多,病變累及右側(cè)腰大肌及髂腰肌,病灶最大為3.5 cm(圖 1a~c),CEA為39 ng/ml。KPS評(píng)分為80分。多學(xué)科協(xié)作治療專家組會(huì)診意見:患者停止治療后再次出現(xiàn)疾病進(jìn)展,雖然既往應(yīng)用FOLFOX及FOLFIRI方案均有效,但由于出現(xiàn)難以耐受的毒副反應(yīng),故此次考慮應(yīng)用洛鉑聯(lián)合雷替曲塞方案,一方面可能減輕毒性反應(yīng),另一方面避免耐藥。推薦化療聯(lián)合分子靶向藥物治療。實(shí)際診療情況:患者拒絕應(yīng)用分子靶向藥物,給予洛鉑聯(lián)合雷替曲塞治療6個(gè)療程。行PET-CT檢查回報(bào):最大病灶由3.5 cm縮小至1.8 cm(圖1d~f),無(wú)新發(fā)病灶。疼痛控制良好,美施康定由總量 200 mg/d,降到80 mg/d,疼痛評(píng)分為0分。CEA為8.72 ng/ml。繼續(xù)上述化療3個(gè)療程。

    圖1 結(jié)腸癌患者應(yīng)用洛鉑聯(lián)合雷替曲塞治療前腹部CT檢查和治療6療程后PET-CT檢查圖像

    圖2 結(jié)腸癌患者于2012年6月和2012年11月腹部CT檢查圖像

    2012年6月患者在應(yīng)用洛鉑聯(lián)合雷替曲塞治療9個(gè)療程后,腰骶部疼痛再次加重,美施康定增至240 mg/d,爆發(fā)痛1~2次/d,需加用鹽酸嗎啡片30 mg/次控制疼痛,疼痛評(píng)分維持在1~2分。腹部增強(qiáng)CT檢查示雙側(cè)腹股溝、右側(cè)髂血管旁、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)較前增大,部分累及髂腰肌、腰大肌,較大的約為3.3 cm(圖2a~c),CEA 為 54.89 ng/ml。多學(xué)科協(xié)作治療專家組會(huì)診意見:目前患者盆腔內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)轉(zhuǎn)移病灶,仍為不可切除,疼痛是其突出癥狀,為緩解疼痛,提高生活質(zhì)量,可考慮局部放療,同時(shí)口服卡培他濱聯(lián)合治療。根據(jù)病情進(jìn)展情況再制定后續(xù)治療方案。實(shí)際診療情況:患者行腹腔、盆腔放射治療,放療范圍:右側(cè)盆壁轉(zhuǎn)移(與髂腰肌分界不清位置),部分腹腔內(nèi)淋巴結(jié),40 GY/20 f??ㄅ嗨麨I1 500 mg,2次/d口服14 d,每三周為一療程,治療后癌痛明顯緩解。同步放化療后,序貫給予化療聯(lián)合靶向治療。結(jié)合以往化療的毒副反應(yīng),治療方案選擇伊立替康單藥聯(lián)合貝伐珠單抗,共治療7個(gè)療程。腹部CT檢查回報(bào):雙側(cè)腹股溝、右側(cè)髂血管旁、腹主動(dòng)脈旁多發(fā)淋巴結(jié)腫大與同年6月影像學(xué)檢查結(jié)果相比,有所減小(圖2d~f)。CEA正常,癌痛基本消失,無(wú)需應(yīng)用止疼藥物。

    圖3 結(jié)腸癌患者于2013年10月腹部CT檢查圖像

    2012年11月該患選擇卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗方案作為維持治療??ㄅ嗨麨I1 500 mg,2次/d,口服14 d,每三周為一療程;貝伐珠單抗,300 mg/次,每?jī)芍芤粋€(gè)療程。每2個(gè)月復(fù)查一次。2013年10月患者復(fù)查腹部CT檢查提示腹腔轉(zhuǎn)移病灶無(wú)進(jìn)展(圖3a~c)?;颊吣壳凹膊》€(wěn)定,生活質(zhì)量佳,未見明顯毒副反應(yīng),繼續(xù)維持治療中。

    三、討論

    延緩疾病進(jìn)展、提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期是晚期腫瘤患者治療的目標(biāo),在多學(xué)科協(xié)作治療模式下給予規(guī)范化、個(gè)體化的綜合治療是實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的重要保障。

    該患能夠長(zhǎng)期生存,獲益于多種治療手段綜合應(yīng)用的多線治療。對(duì)于不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌,一線治療、二線治療以及后續(xù)的多線治療,在總生存期延長(zhǎng)的貢獻(xiàn)中各占比例如何,這是人們關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。目前多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為一線治療貢獻(xiàn)最大,如一線治療對(duì)腫瘤緩解深度和早期腫瘤退縮明顯,則患者可有明顯的生存獲益,2013年ASCO年會(huì)公布的Fire3研究結(jié)果[1]及其相關(guān)解釋反應(yīng)了上述觀點(diǎn)。隨著化療線數(shù)的后推,治療反應(yīng)率明顯下降,因此有觀點(diǎn)認(rèn)為一、二線治療失敗后繼續(xù)治療對(duì)延長(zhǎng)生存意義不大。但是,患者是否應(yīng)該接受三線、四線乃至更多線的治療應(yīng)結(jié)合患者的意愿、體能狀況、治療失敗原因、治療敏感度以及經(jīng)濟(jì)條件等具體情況具體分析。本病例,患者較年輕、體能狀態(tài)好、治療愿望強(qiáng)烈、化療、放療敏感,接受了多線治療,最終獲益。對(duì)該患來(lái)說(shuō),三線、四線及后續(xù)的維持治療對(duì)其生存的延長(zhǎng)起到了重要作用。在該患的治療過(guò)程中,及時(shí)的多學(xué)科協(xié)作治療、適時(shí)的加入放療、積極的癌痛控制等,都是其生活質(zhì)量提高、生存延長(zhǎng)的原因。

    維持治療是近年在不可切除轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療中提出的較新觀念,在高強(qiáng)度的聯(lián)合化療中間停止化療或采用低強(qiáng)度維持治療來(lái)控制腫瘤的“STOP AND GO”策略已經(jīng)逐漸為臨床醫(yī)生及患者所采用??刂萍膊?、延緩進(jìn)展、減輕毒性、降低治療費(fèi)用、提高進(jìn)一步治療耐受力、提高生活質(zhì)量是維持治療的目的。人們也正積極開展臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其有效性及安全性。OPTIMOX-1、OPTIMOX-2、MACRO[2-4]等研究表明,維持治療與持續(xù)化療相比,它們的療效基本相當(dāng),而維持治療在耐受性方面有較大改善。另外,靶向藥物用于維持治療是否使患者獲益也是當(dāng)前討論的熱點(diǎn)問(wèn)題,在今年ASCO年會(huì)最新報(bào)道的CAIRO3研究[5]證明了化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療后應(yīng)用卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗作為維持治療可使患者生存獲益。本病例中,患者在一線治療后應(yīng)用卡培他濱作為維持治療,持續(xù)半年時(shí)間,而在四線誘導(dǎo)治療后采用了卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗作為維持治療,到目前已近1年時(shí)間,體現(xiàn)了“打打停?!钡闹委熢瓌t,患者耐受性好,生活質(zhì)量高,生存獲益。

    四、專家點(diǎn)評(píng)

    這是1例不可切除的晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者,經(jīng)過(guò)化療、放療、靶向治療、止疼對(duì)癥治療等多種手段聯(lián)合的多線治療后,使其獲得了較好的生活質(zhì)量,到目前為止生存期已達(dá)4年。對(duì)于晚期腫瘤患者,腫瘤的生物學(xué)特性、患者的個(gè)體差異是影響其生存的重要因素[6]。該患者一直未發(fā)生肝、肺、腦、腎等重要臟器的轉(zhuǎn)移,對(duì)多線治療、多種治療方法均較敏感,是其長(zhǎng)期生存的根本原因。多線治療的應(yīng)用,必須結(jié)合患者的具體情況具體分析,在治療過(guò)程中按照“打打停停”的治療原則,盡可能延緩疾病進(jìn)展,達(dá)到延長(zhǎng)生存的目的。另外,在整個(gè)治療過(guò)程中要權(quán)衡療效與毒性、生存與生活質(zhì)量,在多學(xué)科協(xié)作治療模式下使患者得到最優(yōu)治療。(點(diǎn)評(píng)專家:吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心姚程教授)

    [1] V Heineman,L Weikersthal,T Decker,et al.FOLFIRI plus cetuximab vs FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of KRAS-wildtype metastatic colorectal cancer:German randomized AIO study KRK-0306(FIRE3).Chicago,Illinois:McComick Place,2013 ASCO abstract LBA3506.

    [2] Tournigand C,Cervantes A,F(xiàn)iger A,et al.A randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-go fashion in advanced colorectal cancer-a GERCOR study.JCLIN ONCOL,2006,24:394-400.

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    [5] Miriam Koopman,Lieke HJ Simkens,Albert J,et al.Maintenance treatment with capecitabine and bevacizumab versus observation after induction treatment with chemotherapy and bevacizumab in metastatic colorectal cancer(mCRC):The phase III CAIRO3 study of the Dutch Colorectal Cancer Group(DCCG).Chicago,Illinois:McComick Place,2013 ASCO abstract 3502.

    [6] Khatri VP.Synchronous colorectal liver metastases:triumph of prospective randomized trials over observational bias leads to paradigm shift.Am Surg Oncol,2009,16:1762-1764.

    王軼卓,姚程,王暢,等.一例晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者多學(xué)科協(xié)作多線治療體會(huì)[J/CD].中華結(jié)直腸疾病電子雜志,2013,2(4):191-194.

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