一例晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者多學(xué)科協(xié)作多線治療體會(huì)

王軼卓 姚程 王暢 吳海濤 李薇

一、病例介紹

患者女性，45歲。于2008年7月因右腹部疼痛、伴腹脹就診，行腹部CT檢查回報(bào):升結(jié)腸占位性病變，大小約6 cm，侵及全層，伴局部淋巴結(jié)腫大。肺部CT檢查未見轉(zhuǎn)移。結(jié)腸鏡下病理活檢示升結(jié)腸腺癌。癌胚抗原(CEA)為67 ng/ml。于2008年7月10日行結(jié)腸癌根治術(shù)，術(shù)中見升結(jié)腸腫物侵及腸壁全層，與右側(cè)卵巢及輸卵管粘連，遂行右側(cè)卵巢及輸卵管切除術(shù)。術(shù)后病理提示:升結(jié)腸低分化腺癌，侵及外膜(腫物大小6 cm×5 cm×5 cm)，脈管可見癌侵及，神經(jīng)及兩切緣未見癌，系膜淋巴結(jié)3/13枚可見癌，輸卵管系膜及卵巢表面可見癌侵及。術(shù)后診斷為結(jié)腸低分化腺癌ⅢC期(T4bN1bM0)，復(fù)查CEA恢復(fù)正常。術(shù)后1個(gè)月在外院行輔助化療，5-氟尿嘧啶聯(lián)合亞葉酸鈣5天方案，應(yīng)用6個(gè)療程。術(shù)后隨訪14個(gè)月，患者病情穩(wěn)定。2009年9月復(fù)查，發(fā)現(xiàn)CEA升高為27 ng/ml。行PET-CT檢查提示右側(cè)髂血管旁、腹主動(dòng)脈旁多個(gè)淋巴結(jié)代謝活躍，最大者約為1．8 cm×1．9 cm，邊界不清;余未見異常，來(lái)我科進(jìn)一步治療。

二、診療過(guò)程

2009年9月患者入院后診斷為結(jié)腸癌根治術(shù)后、結(jié)腸低分化腺癌Ⅳ期(復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移)。入院后行K-ras基因檢測(cè)，為突變型。CEA為27 ng/ml，血常規(guī)及血生化檢查均正常，KPS評(píng)分為90分。多學(xué)科協(xié)作治療專家組會(huì)診意見:(1)患者為結(jié)腸癌根治術(shù)后，腹腔淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移，無(wú)法根治性切除，目前患者狀態(tài)良好，無(wú)化療禁忌，建議化療聯(lián)合分子靶向藥物治療;(2)患者 K-ras基因檢測(cè)為突變型，不能選擇EGFR類單抗藥物。患者無(wú)高血壓、冠心病、血栓性疾病等病史，分子靶向藥物可選擇貝伐珠單抗;(3)一線化療方案可選擇FOLFOX、XELOX或FOLFIRI方案?；颊邔?shí)際診療情況:患者因經(jīng)濟(jì)原因拒絕應(yīng)用分子靶向藥物，故給予FOLFOX方案化療8個(gè)療程，期間定期復(fù)查。2010年1月腹部增強(qiáng)CT檢查提示右側(cè)髂血管旁、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)較前明顯縮小，大小約為 0．5～0．8 cm，無(wú)新發(fā)病灶，CEA 為2．54 ng/ml。患者因應(yīng)用FOLFOX方案后惡心、嘔吐、四肢麻木明顯，拒絕進(jìn)一步化療，故建議卡培他濱維持治療。2010年2月該患回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療，卡培他濱1 500 mg，2次/d，口服14 d，每三周為一療程，維持治療6個(gè)月，共9個(gè)療程?；颊咭蚨喾矫嬉蛩匾恢本芙^復(fù)查。

2010年9月患者因陰道流血1周再次入院。腹部增強(qiáng)CT檢查提示:雙側(cè)腹股溝、雙側(cè)髂血管旁、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)腫大，大小約為0．5～2．8 cm，右髂血管旁病灶累積右側(cè)腰大肌，子宮頸右側(cè)壁可見軟組織密度影，增強(qiáng)掃描可見強(qiáng)化;肺部CT檢查未見異常。CEA為42．24 ng/ml。婦科檢查提示轉(zhuǎn)移灶侵及宮頸和陰道。多學(xué)科協(xié)作治療專家組會(huì)診意見:患者目前出現(xiàn)陰道流血，為腫瘤侵潤(rùn)所致，可考慮局部手術(shù)或放療以緩解癥狀，后續(xù)化療。實(shí)際診療情況:(1)患者拒絕手術(shù)。口服卡培他濱聯(lián)合局部放療，放療范圍包括雙側(cè)髂血管旁轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、宮頸、陰道轉(zhuǎn)移灶，56 GY/28 f。放療后陰道流血停止。腹部增強(qiáng)CT檢查提示子宮病變明顯好轉(zhuǎn)，腹腔淋巴結(jié)較前略有縮小，大小為0．5～2．3 cm，其他臟器未見轉(zhuǎn)移。CEA為5．3 ng/ml。(2)放療結(jié)束后，患者應(yīng)用FOLFIRI方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療9個(gè)療程，治療期間曾出現(xiàn)Ⅲ度血液學(xué)毒性反應(yīng)。復(fù)查腹部CT檢查提示腹腔淋巴結(jié)較前進(jìn)一步縮小，大小為0．5～1．5 cm。CEA正常。復(fù)查后患者自行停止治療。

2011年10月患者因出現(xiàn)腰骶部劇烈疼痛再次入院，癌痛評(píng)分為8分，經(jīng)嗎啡滴定后給予美施康定100 mg，2次/d，疼痛評(píng)分控制在1分。腹部增強(qiáng)CT檢查回報(bào):髂血管旁、腹主動(dòng)脈旁腫大淋巴結(jié)較前明顯增大、增多，病變累及右側(cè)腰大肌及髂腰肌，病灶最大為3．5 cm(圖 1a～c)，CEA為39 ng/ml。KPS評(píng)分為80分。多學(xué)科協(xié)作治療專家組會(huì)診意見:患者停止治療后再次出現(xiàn)疾病進(jìn)展，雖然既往應(yīng)用FOLFOX及FOLFIRI方案均有效，但由于出現(xiàn)難以耐受的毒副反應(yīng)，故此次考慮應(yīng)用洛鉑聯(lián)合雷替曲塞方案，一方面可能減輕毒性反應(yīng)，另一方面避免耐藥。推薦化療聯(lián)合分子靶向藥物治療。實(shí)際診療情況:患者拒絕應(yīng)用分子靶向藥物，給予洛鉑聯(lián)合雷替曲塞治療6個(gè)療程。行PET-CT檢查回報(bào):最大病灶由3．5 cm縮小至1．8 cm(圖1d～f)，無(wú)新發(fā)病灶。疼痛控制良好，美施康定由總量 200 mg/d，降到80 mg/d，疼痛評(píng)分為0分。CEA為8．72 ng/ml。繼續(xù)上述化療3個(gè)療程。

圖1 結(jié)腸癌患者應(yīng)用洛鉑聯(lián)合雷替曲塞治療前腹部CT檢查和治療6療程后PET-CT檢查圖像

圖2 結(jié)腸癌患者于2012年6月和2012年11月腹部CT檢查圖像

2012年6月患者在應(yīng)用洛鉑聯(lián)合雷替曲塞治療9個(gè)療程后，腰骶部疼痛再次加重，美施康定增至240 mg/d，爆發(fā)痛1～2次/d，需加用鹽酸嗎啡片30 mg/次控制疼痛，疼痛評(píng)分維持在1～2分。腹部增強(qiáng)CT檢查示雙側(cè)腹股溝、右側(cè)髂血管旁、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)較前增大，部分累及髂腰肌、腰大肌，較大的約為3．3 cm(圖2a～c)，CEA 為 54．89 ng/ml。多學(xué)科協(xié)作治療專家組會(huì)診意見:目前患者盆腔內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)轉(zhuǎn)移病灶，仍為不可切除，疼痛是其突出癥狀，為緩解疼痛，提高生活質(zhì)量，可考慮局部放療，同時(shí)口服卡培他濱聯(lián)合治療。根據(jù)病情進(jìn)展情況再制定后續(xù)治療方案。實(shí)際診療情況:患者行腹腔、盆腔放射治療，放療范圍:右側(cè)盆壁轉(zhuǎn)移(與髂腰肌分界不清位置)，部分腹腔內(nèi)淋巴結(jié)，40 GY/20 f?？ㄅ嗨麨I1 500 mg，2次/d口服14 d，每三周為一療程，治療后癌痛明顯緩解。同步放化療后，序貫給予化療聯(lián)合靶向治療。結(jié)合以往化療的毒副反應(yīng)，治療方案選擇伊立替康單藥聯(lián)合貝伐珠單抗，共治療7個(gè)療程。腹部CT檢查回報(bào):雙側(cè)腹股溝、右側(cè)髂血管旁、腹主動(dòng)脈旁多發(fā)淋巴結(jié)腫大與同年6月影像學(xué)檢查結(jié)果相比，有所減小(圖2d～f)。CEA正常，癌痛基本消失，無(wú)需應(yīng)用止疼藥物。

圖3 結(jié)腸癌患者于2013年10月腹部CT檢查圖像

2012年11月該患選擇卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗方案作為維持治療?？ㄅ嗨麨I1 500 mg，2次/d，口服14 d，每三周為一療程;貝伐珠單抗，300 mg/次，每?jī)芍芤粋€(gè)療程。每2個(gè)月復(fù)查一次。2013年10月患者復(fù)查腹部CT檢查提示腹腔轉(zhuǎn)移病灶無(wú)進(jìn)展(圖3a～c)?；颊吣壳凹膊》€(wěn)定，生活質(zhì)量佳，未見明顯毒副反應(yīng)，繼續(xù)維持治療中。

三、討論

延緩疾病進(jìn)展、提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期是晚期腫瘤患者治療的目標(biāo)，在多學(xué)科協(xié)作治療模式下給予規(guī)范化、個(gè)體化的綜合治療是實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的重要保障。

該患能夠長(zhǎng)期生存，獲益于多種治療手段綜合應(yīng)用的多線治療。對(duì)于不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，一線治療、二線治療以及后續(xù)的多線治療，在總生存期延長(zhǎng)的貢獻(xiàn)中各占比例如何，這是人們關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。目前多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為一線治療貢獻(xiàn)最大，如一線治療對(duì)腫瘤緩解深度和早期腫瘤退縮明顯，則患者可有明顯的生存獲益，2013年ASCO年會(huì)公布的Fire3研究結(jié)果［1］及其相關(guān)解釋反應(yīng)了上述觀點(diǎn)。隨著化療線數(shù)的后推，治療反應(yīng)率明顯下降，因此有觀點(diǎn)認(rèn)為一、二線治療失敗后繼續(xù)治療對(duì)延長(zhǎng)生存意義不大。但是，患者是否應(yīng)該接受三線、四線乃至更多線的治療應(yīng)結(jié)合患者的意愿、體能狀況、治療失敗原因、治療敏感度以及經(jīng)濟(jì)條件等具體情況具體分析。本病例，患者較年輕、體能狀態(tài)好、治療愿望強(qiáng)烈、化療、放療敏感，接受了多線治療，最終獲益。對(duì)該患來(lái)說(shuō)，三線、四線及后續(xù)的維持治療對(duì)其生存的延長(zhǎng)起到了重要作用。在該患的治療過(guò)程中，及時(shí)的多學(xué)科協(xié)作治療、適時(shí)的加入放療、積極的癌痛控制等，都是其生活質(zhì)量提高、生存延長(zhǎng)的原因。

維持治療是近年在不可切除轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療中提出的較新觀念，在高強(qiáng)度的聯(lián)合化療中間停止化療或采用低強(qiáng)度維持治療來(lái)控制腫瘤的“STOP AND GO”策略已經(jīng)逐漸為臨床醫(yī)生及患者所采用?？刂萍膊?、延緩進(jìn)展、減輕毒性、降低治療費(fèi)用、提高進(jìn)一步治療耐受力、提高生活質(zhì)量是維持治療的目的。人們也正積極開展臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其有效性及安全性。OPTIMOX-1、OPTIMOX-2、MACRO［2-4］等研究表明，維持治療與持續(xù)化療相比，它們的療效基本相當(dāng)，而維持治療在耐受性方面有較大改善。另外，靶向藥物用于維持治療是否使患者獲益也是當(dāng)前討論的熱點(diǎn)問(wèn)題，在今年ASCO年會(huì)最新報(bào)道的CAIRO3研究［5］證明了化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療后應(yīng)用卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗作為維持治療可使患者生存獲益。本病例中，患者在一線治療后應(yīng)用卡培他濱作為維持治療，持續(xù)半年時(shí)間，而在四線誘導(dǎo)治療后采用了卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗作為維持治療，到目前已近1年時(shí)間，體現(xiàn)了“打打停?！钡闹委熢瓌t，患者耐受性好，生活質(zhì)量高，生存獲益。

四、專家點(diǎn)評(píng)

這是1例不可切除的晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者，經(jīng)過(guò)化療、放療、靶向治療、止疼對(duì)癥治療等多種手段聯(lián)合的多線治療后，使其獲得了較好的生活質(zhì)量，到目前為止生存期已達(dá)4年。對(duì)于晚期腫瘤患者，腫瘤的生物學(xué)特性、患者的個(gè)體差異是影響其生存的重要因素［6］。該患者一直未發(fā)生肝、肺、腦、腎等重要臟器的轉(zhuǎn)移，對(duì)多線治療、多種治療方法均較敏感，是其長(zhǎng)期生存的根本原因。多線治療的應(yīng)用，必須結(jié)合患者的具體情況具體分析，在治療過(guò)程中按照“打打停停”的治療原則，盡可能延緩疾病進(jìn)展，達(dá)到延長(zhǎng)生存的目的。另外，在整個(gè)治療過(guò)程中要權(quán)衡療效與毒性、生存與生活質(zhì)量，在多學(xué)科協(xié)作治療模式下使患者得到最優(yōu)治療。(點(diǎn)評(píng)專家:吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心姚程教授)

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［2］ Tournigand C，Cervantes A，F(xiàn)iger A，et al．A randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-go fashion in advanced colorectal cancer-a GERCOR study．JCLIN ONCOL，2006，24:394-400．

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［4］ Tabernero J，Aranda E，Gomez A，et al．Phase IIIstudy of first-line XELOX plus bevacizumab(BEV)for 6 cycles followed by XELOX plus BEV or single agent(s/a)BEV as maintenance therapy in patients(pts)with metastatic colorectal cancer(mCRC)．The MACRO trial．Chicago，Illinois:McComick Place，ASCO 2010 abstract 3501．

［5］ Miriam Koopman，Lieke HJ Simkens，Albert J，et al．Maintenance treatment with capecitabine and bevacizumab versus observation after induction treatment with chemotherapy and bevacizumab in metastatic colorectal cancer(mCRC):The phase III CAIRO3 study of the Dutch Colorectal Cancer Group(DCCG)．Chicago，Illinois:McComick Place，2013 ASCO abstract 3502．

［6］ Khatri VP．Synchronous colorectal liver metastases:triumph of prospective randomized trials over observational bias leads to paradigm shift．Am Surg Oncol，2009，16:1762-1764．

王軼卓，姚程，王暢，等．一例晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者多學(xué)科協(xié)作多線治療體會(huì)［J/CD］．中華結(jié)直腸疾病電子雜志，2013，2(4):191-194．